【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并吡啶
‑
苯胺化合物的晶型
[0001]相关申请的交叉应用
[0002]本申请主张
2021
年1月
21
日提交的美国临时申请第
63/139
，
975
号的优先权，其全部内容通过引用并入本公开
。
[0003]专利技术背景
[0004]1型神经纤维瘤病
(NF1)
的发病率约为三万五千分之一，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一
。
临床上，
NF1
疾病的特点是存在称为神经纤维瘤的良性周围神经肿瘤，涉及
NF1
基因双等位基因突变的雪旺细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤表现
[Jousma
等人
.Pediatr.Blood Cancer 62:1709
‑
1716,2015]。NF1
与几种皮肤疾病有关，包括真皮神经纤维瘤
、
丛状纤维瘤
、
咖啡牛奶斑
、
腋窝和腹股沟有雀斑
。
皮肤神经纤维瘤发生在
95
％以上的
NF1
患者中，可出现在身体的任何部位，引发瘙痒
、
刺激
、
感染
、
身体疼痛和毁容
。
此外，真皮神经纤维瘤与社会孤立和焦虑相关
。
[0005]NF1
是由
NF1
的一个或多个种系...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
如下式
(I)
所示的化合物的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
的
X
‑
射线衍射图在以下2θ
角具有特征吸收峰：
5.3
±
0.2
，
8.0
±
0.2
，
18.3
±
0.2
，
18.5
±
0.2
和
24.3
±
0.22.
如权利要求1所述的晶型
A
，其特征在于，所述的
X
‑
射线衍射图在如下的2θ
角还包括特征吸收峰：
13.1
±
0.2
，
20.5
±
0.2
，
20.7
±
0.2
，
21.7
±
0.2
和
24.0
±
0.2。3.
如权利要求1或2所述的晶型
A
，其特征在于，所述的
X
‑
射线衍射图在如下的2θ
角还包括特征吸收峰：
9.6
±
0.2
，
16.0
±
0.2
，
16.6
±
0.2
，
19.3
±
0.2
和
21.4
±
0.2。4.
如权利要求1所述的晶型
A
，其特征在于，所述
X
‑
射线衍射图与图1基本一致
。5.
如权利要求1至4中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
基本上不含式
(I)
化合物的其它结晶或无定形形式
。6.
如权利要求1至5中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
的差示扫描量热图
(DSC)
中在约
189.9℃
处有吸热峰
。7.
如权利要求6所述的晶型
A
，其特征在于，所述的吸热峰的起始温度在约
187.1℃
处
。8.
如权利要求6所述的晶型
A
，其特征在于，所述
DSC
图与图2所示基本一致
。9.
如权利要求1至8中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
用热重分析法
(TGA)
测量到当加热至约
100℃
时，重量丢失为约
0.1
‑1％
。10.
如权利要求9所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
用热重分析法测量到从约
40℃
加热至约
100℃
时，重量丢失为
0.3
％
。11.
如权利要求1至8中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，热重分析法
(TGA)
谱图与图3所示基本一致
。12.
如权利要求1至
11
中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
在
25℃
下，经历从约5％相对湿度
(RH)
至
95
％
RH
的动态蒸汽吸附循环后，重量增加约
1.1
％
。13.
如权利要求1至
11
中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
在
25℃
下，经历从约
95
％相对湿度
(RH)
至5％
RH
的动态蒸汽脱附循环后，重量丢失
1.2
％
。14.
如权利要求1至
11
中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
具有与图4所示基本一致的动态蒸汽吸附曲线图
。15.
如权利要求1至
14
中任一项所述的晶型
A
，其特征在于，所述的晶型
A
是无水形式
。16.
一种由以下方法制备的药物组合物，其特征在于，所述方法将如权利要求1至
15
中任一所述的晶型
A
与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合
。17.
如权利要求
16
所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是外用制剂
。18.
如权利要求
17
所述的药物组合物，其特征在于，所述外用制剂为敷料
、
洗剂
、
喷雾
、
软膏
、
乳霜
、
凝胶
、
贴剂
。19.
一种治疗皮肤疾病的方法，包括施用如权利要求1至
15
中任一所述的晶型
A
或如权利要求
16
至
18
中任一项所述的药物组合物
。
20.
如权利要求
19
所述的方法，其特征在于，所述的皮肤疾病是
MEK
‑
抑制剂反应性真皮疾病或
MEK
介导反应性真皮疾病
。21.
如权利要求
20
所述的方法，其特征在于，所述的
MEK
‑
抑制剂反应性真皮疾病或
MEK
介导反应性真皮疾病选自下组：1型神经纤维瘤病
、
真皮神经纤维瘤
、
真皮下神经纤维瘤
、
浅表丛状神经纤维瘤和真皮
Rasopathy。22.
如权利要求
21
所述的方法，其特征在于，所述的真皮
Rasopathy
选自下组：牛皮癣
、
角化瘤
(KA)、
角化过度
、
乳头状瘤
、Noonan
综合征
(NS)、
心表皮综合征
(CFC)、Costello
综合征
(
表皮骨骼综合征或
FCS
综合征
)、
眼外表皮综合征
、
咖啡牛奶斑点和多发性
lentigines
综合征
(
以前称为
Leopard
综合征
)。23.
如权利要求
19
所述的方法，其特征在于，所述的皮肤疾病是胎记
。24.
如权利要求
23
所述的方法，其特征在于，所述的胎记选自下组：葡萄酒色斑
/
毛细血管畸形
、
痣细胞痣
、
发育不良痣
、
毛细血管瘤
、
表皮痣
、
皮脂腺痣
、
外溢痣
、
动静脉畸形
、
淋巴畸形和先天性黑素细胞痣
。25.
如权利要求
23
或
24
所述的方法，其特征在于，所述的胎记与
p
‑
ERK
的激活有关
。26.
如权利要求
24
或
25
所述的方法，其特征在于，所述的与
p
‑
ERK
的激活有关的胎记选...
【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：恩福莱克逊治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。