本发明专利技术涉及含氮三环化合物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术公开了一类新型的用作FXR活性调节剂的含氮三环化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，并及其作为用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。本发明专利技术进一步公开了含有本发明专利技术化合物的药物组合物和使用本发明专利技术化合物或其药物组合物治疗FXR介导的疾病和/或病症的方法。
Nitrogen-containing Tricyclic Compounds and Their Applications in Drugs
【技术实现步骤摘要】
含氮三环化合物及其在药物中的应用专利
本专利技术涉及与FXR结合并用作FXR调节剂的含氮三环化合物及其药物组合物，以及所述化合物和组合物在制备用于治疗FXR介导的疾病和/或病症的药物中的用途。专利技术背景法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达(Seol等Mol.Endocrinol(1995),9:72-85；Forman等Cell(1995),81:687-693)。它以与维甲酸X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensusreceptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相关过程的一部分，FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活(Makishima等Science(1999),284:1362-1365；Parks等Science(1999),284:1365-1368；Wang等,MoI.Cell.(1999),3:543-553)，所述的胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢。(Urizar等,(2000)J.Biol.Chem.275:39313-393170)。FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,ExpertOpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)。除了治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎外(Crawley,ExpertOpinionTher.Patents(2010),20:1047-1057)，FXR相关的适应症还包括肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症(FrankG.Schaap等，JournalofMedicinalChemistry,(2005),48:5383-5402)。充当FXR调节剂的小分子化合物已经在下列出版物中公开：WO2000/037077，WO2003/015771，WO2004/048349，WO2007/076260，WO2007/092751，WO2007/140174，WO2007/140183，WO2008/051942，WO2008/157270，WO2009/005998，WO2009/012125，WO2009/149795，WO2008/025539，WO2008/025540，WO2012/087520，WO2012/087521，WO2012/087519，WO2013/007387和WO2015/036442。R.C.Buijsman等综述了更多的小分子FXR调节剂(R.C.Buijsman等,Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。虽然FXR调节剂的开发已经有了一定的进展，但是提高的空间仍非常巨大。本专利技术的目的是提供一类新的作为FXR调节剂的新型含氮三环化合物，它们具有优于已知FXR调节剂的生物活性和药代动力学特性。专利技术概述本专利技术提供一种化合物，或其药物组合物，其与FXR(或NR1H4受体)结合并充当FXR(或NR1H4受体)的调节剂。本专利技术进一步涉及所述化合物或其用于制备药剂的用途，该药剂通过所述化合物结合FXR核受体来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。本专利技术的化合物显示出改善的生物活性及药代动力学的优势。具体地说：一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为N或CH；Y为O、S或NH；Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷烃或3-8元杂环；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8环烷基；Rc为C1-4烷基或C3-6环烷基。条件是，式(I)所示的化合物不为：在一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环。在另一些实施方案中，各Ra和Rb各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。在另一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。在一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C3-6环烷基。在另一些实施方案中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙基氧基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
【技术特征摘要】
2018.02.02 CN 20181010700711.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中：X为N或CH；Y为O、S或NH；Ra和Rb各自独立地为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-8环烷烃或3-8元杂环；R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或C3-8环烷基；Rc为C1-4烷基或C3-6环烷基；条件是，式(I)所示的化合物不为：2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自独立地为C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟基烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基-；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成C3-6环烷烃或3-6元杂环。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各Ra和Rb各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基；或Ra、Rb和与它们共同相连的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷或氮杂环丁烷。4.根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、C1-3氨基烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氨基、C1-3卤代烷氧基或C1-3烷氧基-C1-3烷基。5.根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、氘、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或2-正丙基氧基乙基。6.根据权利要求1-5任意...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨新业，王晓军，吴俊文，陈红，曹生田，张英俊，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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