作为细菌氨酰-TRNA合成酶的抑制剂的2-氨基-N-(芳基亚磺酰基)-乙酰胺化合物制造技术

本发明专利技术总体上涉及治疗化合物的领域。更具体地，本发明专利技术涉及尤其抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰‑tRNA合成酶(aaRS)(例如细菌亮氨酰‑tRNA合成酶，LeuRS)的某些2‑氨基‑N‑(芳基亚磺酰基)‑乙酰胺化合物。本发明专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内在以下方面中的用途：抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰‑tRNA合成酶，治疗通过抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰‑tRNA合成酶而得以改善的病症，治疗细菌感染，等等。

2-Amino-N-(aryl sulfonyl)-acetamide compounds as inhibitors of bacterial aminoacyl-TRNA synthase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为细菌氨酰-TRNA合成酶的抑制剂的2-氨基-N-(芳基亚磺酰基)-乙酰胺化合物相关申请本申请涉及于2016年10月07日提交的英国专利申请号1617064.9，所述专利的内容以引用方式整体并入本文。
本专利技术总体上涉及治疗化合物的领域。更具体地，本专利技术涉及尤其抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰-tRNA合成酶(aaRS)(例如细菌亮氨酰-tRNA合成酶，LeuRS)的某些2-氨基-N-(芳基亚磺酰基)-乙酰胺化合物。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及此类化合物和组合物在体外和体内在以下方面中的用途：抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰-tRNA合成酶，治疗通过抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰-tRNA合成酶而得以改善的病症，治疗细菌感染，等等。
技术介绍
本文引用了许多出版物，以便更全面地描述和公开本专利技术以及本专利技术所属领域的现有技术。这些参考文献中的每一篇均以引用方式整体并入本公开，其程度如同每个单独的参考文献被具体和单独地指出以引用方式并入。在整个说明书，包括随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变型将被理解为意指包括所述整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则如在说明书和所附权利要求书中使用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物。因此，例如，提到“药物载体”包括两种或更多种此类载体的混合物等等。在本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这种范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，在通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解具体值形成另一个实施方案。本公开包括可用于理解本专利技术的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术，或与目前要求保护的专利技术有关，或并不承认明确地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。细菌氨酰-tRNA合成酶对目前使用的抗菌药物存在的广泛抗性促使人们寻找能缓慢或完全阻断抗性发展的新型化学治疗剂。这可以通过靶向功能性细菌蛋白质来实现，功能性细菌蛋白质的突变导致细菌适应性的降低。称为氨酰-tRNA合成酶(aaRS)的细菌酶已被公认为药物开发的此类分子靶标。参见，例如Gadakh等人,2012；Vondenhoff等人,2011；和Pham等人,2014。氨酰-tRNA合成酶(aaRS)家族的酶催化蛋白质性氨基酸加入其同源tRNA。产物氨酰-tRNA参与核糖体中信使RNA翻译成蛋白质这一过程。aaRS机制如下进行：它结合ATP和相应的氨基酸并形成氨酰-腺苷酸中间体，释放无机焦磷酸盐(PPi)。腺苷酸-aaRS复合物结合适当的tRNA分子，并且氨基酸从氨酰-AMP转移至3’末端的最后tRNA核苷酸的2’-OH或3’-OH。该机制可归纳为以下反应系列：氨基酸+ATP→氨酰-AMP+PPi氨酰-AMP+tRNA→氨酰-tRNA+AMP已知两类氨酰-tRNA合成酶(aaRS)：“I类”(具有两个高度保守的序列基序，并且在tRNA上的末端腺苷核苷酸的2’-OH处氨酰化)和“II类”(具有三个高度保守的序列基序，并且在tRNA上的末端腺苷的3’-OH处氨酰化)。已知的氨酰-tRNA合成酶包括：丙氨酰-tRNA合成酶；精氨酰-tRNA合成酶；天冬氨酰-tRNA合成酶；谷氨酰-tRNA合成酶；甘氨酰-tRNA合成酶；组氨酰-RNA合成酶；异亮氨酰-tRNA合成酶；亮氨酰-tRNA合成酶；赖氨酰-tRNA合成酶；甲硫氨酰-tRNA合成酶；苯丙氨酰-tRNA合成酶；丝氨酰-tRNA合成酶；苏氨酰-tRNA合成酶；色氨酰-tRNA合成酶；酪氨酰-tRNA合成酶；和缬氨酰-tRNA合成酶。细菌氨酰-tRNA合成酶(aaRS)具有如下几个特征，使其成为有前景的广谱抗菌药物靶标：它们对于生存力是必需的，存在于所有细菌病原体中，并且在许多情况下与其真核生物对应物具有足够大的结构差别使得可以进行选择性靶向(参见，例如Hurdle等人,2005；Ochsner等人,2007)。此外，在化学上和临床上都有验证表明这些酶可用作抗菌化学疗法的靶标。然而，尽管这一族靶标具有潜在的前景，但迄今为止只有一种具有相对有限的适应症的aaRS抑制剂被批准用于控制细菌感染。具体地，莫匹罗星(mupirocin)(也称为百多邦(Bactroban)和Centany；如下所示)是异亮氨酰-tRNA合成酶的抑制剂，其已被批准用作鼻部金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)去移生化的局部药物以及用于治疗浅表皮肤感染(参见，例如Laupland等人,2003)。已开发出几种针对其他细菌tRNA合成酶的抑制剂；然而，到目前为止，这些抑制剂还尚未被批准在医学中使用。本专利技术人已经鉴定出细菌氨酰-tRNA合成酶(具体是细菌亮氨酰-tRNA合成酶)的一类新型小分子抑制剂，这些抑制剂可用于治疗一系列疾患，包括细菌感染。已知化合物看起来以下化合物是已知的(参见，例如Savile等人,2005)。Cottrell等人,2005描述了作为用于合成某些丝氨酸蛋白酶抑制剂的化学中间体的以下化合物(参见，例如其中第87页的方案19)。Duron等人,2014描述了作为用于合成某些胱硫醚-Y-γ-裂解酶(CSE)抑制剂的化学中间体的以下化合物(参见，例如其中第75页的实施例8中的化合物31)(砜(sulfone)化合物，非亚磺酰(sulfine)化合物)。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及如本文所述的某些2-氨基-N-(芳基亚磺酰基)-乙酰胺化合物(在本文中称为ANASA化合物)。本专利技术的另一方面涉及一种组合物(例如药物组合物)，所述组合物包含如本文所述的ANASA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。本专利技术的另一方面涉及一种制备组合物(例如药物组合物)的方法，所述方法包括混合如本文所述的ANASA化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的步骤。本专利技术的另一方面涉及一种在体外或体内抑制(例如选择性地抑制)细菌氨酰-tRNA合成酶(aaRS)(例如细菌亮氨酰-tRNA合成酶，LeuRS；等等)的方法，所述方法包括使所述合成酶与有效量的如本文所述的ANASA化合物接触。本专利技术的另一方面涉及一种在体外或体内抑制(例如选择性地抑制)细胞(例如细菌细胞)中的细菌氨酰-tRNA合成酶(aaRS)(例如细菌亮氨酰-tRNA合成酶，LeuRS；等等)功能的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如本文所述的ANASA化合物接触。本专利技术的另一方面涉及一种如本文所述的ANASA化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法，例如用于治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法。本专利技术的另一方面涉及如本文所述的ANASA化合物在制造例如用于治疗方法，例如用于治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法的药物中的用途。本专利技术的另一方面涉及一种治疗方法，例如一种治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法，所述方法包括向需要治疗的个体施用治疗有效量的如本文所述的ANASA化合物，所述ANASA化合物优选为药物组合物的形式。在一个实施方案中，所述治疗是对通过抑制(例如选择性地抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，其选自下式的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.07 GB 1617064.91.化合物，其选自下式的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物：其中：-A独立地是-AC或-AH；-AC独立地是苯基或萘基，并且被一个或多个取代基-RX任选地取代；-AH独立地是C5-12杂芳基，并且被一个或多个取代基-RX任选地取代；每个-RX独立地选自：-RXX、-RXXU、-RXXV、-RXXH，-F、-Cl、-Br、-I，-OH、-ORXX，-LXX-OH、-LXX-ORXX，-CF3、-OCF3，-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-RXM，-LXX-NH2、-LXX-NHRXX、-LXX-NRXX2、-LXX-RXM，-C(＝O)OH、-C(＝O)ORXX、-OC(＝O)RXX，-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRXX、-C(＝O)NRXX2、-C(＝O)RXM，-NHC(＝O)RXX、-NRXNC(＝O)RXX，-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRXX、-NHC(＝O)NRXX2、-NHC(＝O)RXM，-NRXNC(＝O)NH2、-NRXNC(＝O)NHRXX、-NRXNC(＝O)NRXX2、-NRXNC(＝O)RXM，-NHC(＝O)ORXX、-NRXNC(＝O)ORXX，-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRXX、-OC(＝O)NRXX2、-OC(＝O)RXM，-NHC(＝NH)NH2，-C(＝O)RXX，-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRXX、-S(＝O)NRXX2、-S(＝O)RXM，-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRXX、-S(＝O)2NRXX2、-S(＝O)2RXM，-NHS(＝O)RXX、-NRXNS(＝O)RXX，-NHS(＝O)2RXX、-NRXNS(＝O)2RXX，-S(＝O)RXX、-S(＝O)2RXX，-SH、-SRXX、-CN和-NO2；并且另外地，两个相邻的基团-RX如果存在的话，可以一起形成：-O-CH2-O-或-O-CH2CH2-O-；其中：每个-LXX-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；每个-RXX独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；每个-RXXU独立地是直链或支链的C2-4烯基；每个-RXXV独立地是直链或支链的C2-4炔基；每个-RXXH是C5-10杂芳基，并且被一个或多个基团-RXMM任选地取代；每个-RXN是直链或支链的饱和C1-4烷基；每个-RXM独立地是氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RXMM、-C(＝O)RXMM、-C(＝O)ORXMM和-S(＝O)2RXMM；其中每个-RXMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；-R1独立地是-H或-R11；-R11独立地是-R11A或-R11B；-R11A独立地是：-RA1、-RA2、-RA3、-RA4、-RA5、-LA-RA2、-LA-RA3、-LA-RA4或-LA-RA5；每个-RA1是直链或支链的饱和C1-6烷基，并且被一个或多个基团-RAA2任选地取代；每个-RA2是饱和的C3-6环烷基，并且被一个或多个基团-RAA1和一个或多个基团-RAA2任选地取代；每个-RA3是非芳族C3-7杂环基，并且被一个或多个基团-RAA1和一个或多个基团-RAA2任选地取代；每个-RA4独立地是苯基或萘基，并且被一个或多个基团-RAA1和一个或多个基团-RAA2任选地取代；每个-RA5是C5-10杂芳基，并且被一个或多个基团-RAA1和一个或多个基团-RAA2任选地取代；每个-LA-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；每个-RAA1独立地选自：-RAA，-LAA-OH、-LAA-ORAA，-LAA-NH2、-LAA-NHRAA、-LAA-NRAA2和-LAA-RAM；每个-RAA2独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I，-OH、-ORAA，-OCF3，-NH2、-NHRAA、-NRAA2、-RAM，-C(＝O)OH、-C(＝O)ORAA、-OC(＝O)RAA，-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRAA、-C(＝O)NRAA2、-C(＝O)RAM，-NHC(＝O)RAA、-NRANC(＝O)RAA，-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRAA、-NHC(＝O)NRAA2、-NHC(＝O)RAM，-NRANC(＝O)NH2、-NRANC(＝O)NHRAA、-NRANC(＝O)NRAA2、-NRANC(＝O)RAM，-NHC(＝O)ORAA、-NRANC(＝O)ORAA，-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRAA、-OC(＝O)NRAA2、-OC(＝O)RAM、-NHC(＝NH)NH2，-C(＝O)RAA，-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRAA、-S(＝O)NRAA2、-S(＝O)RAM、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRAA、-S(＝O)2NRAA2、-S(＝O)2RAM，-NHS(＝O)RAA、-NRANS(＝O)RAA，-NHS(＝O)2RAA、-NRANS(＝O)2RAA，-S(＝O)RAA、-S(＝O)2RAA，-SH、-SRAA、-CN和-NO2；其中：每个-LAA-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；每个-RAA独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；每个-RAN是直链或支链的饱和C1-4烷基；每个-RAM独立地是氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RAMM、-C(＝O)RAMM、-C(＝O)ORAMM和-S(＝O)2RAMM；其中每个-RAMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；-R11B独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I，-OH、-ORBB，-OCF3，-NH2、-NHRBB、-NRBB2、-RBM，-C(＝O)OH、-C(＝O)ORBB、-OC(＝O)RBB，-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRBB、-C(＝O)NRBB2、-C(＝O)RBM，-NHC(＝O)RBB、-NRBNC(＝O)RBB，-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRBB、-NHC(＝O)NRBB2、-NHC(＝O)RBM，-NRBNC(＝O)NH2、-NRBNC(＝O)NHRBB、-NRBNC(＝O)NRBB2、-NRBNC(＝O)RBM，-NHC(＝O)ORBB、-NRBNC(＝O)ORBB，-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRBB、-OC(＝O)NRBB2、-OC(＝O)RBM，-NHC(＝NH)NH2，-C(＝O)RBB，-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRBB、-S(＝O)NRBB2、-S(＝O)RBM，-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRBB、-S(＝O)2NRBB2、-S(＝O)2RBM，-NHS(＝O)RBB、-NRBNS(＝O)RBB，-NHS(＝O)2RBB、-NRBNS(＝O)2RBB，-S(＝O)RBB、-S(＝O)2RBB，-SH、-SRBB、-CN和-NO2；其中：每个-RBB独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；每个-RBN是直链或支链的饱和C1-4烷基；每个-RBM独立地是氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RBMM、-C(＝O)RBMM、-C(＝O)ORBMM和-S(＝O)2RBMM；其中每个-RBMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；-R2独立地是-H或-R22；-R22独立地是-R22C或-R22D；-R22C独立地是：-RC1、-RC2、-RC3、-RC4、-RC5、-LC-RC2、-LC-RC3、-LC-RC4或-LC-RC5；每个-RC1是直链或支链的饱和C1-6烷基，并且被一个或多个基团-RCC2任选地取代；每个-RC2是饱和的C3-6环烷基，并且被一个或多个基团-RCC1和一个或多个基团-RCC2任选地取代；每个-RC3是非芳族C3-7杂环基，并且被一个或多个基团-RCC1和一个或多个基团-RCC2任选地取代；每个-RC4独立地是苯基或萘基，并且被一个或多个基团-RCC1和一个或多个基团-RCC2任选地取代；每个-RC5是C5-10杂芳基，并且被一个或多个基团-RCC1和一个或多个基团-RCC2任选地取代；每个-LC-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；每个-RCC1独立地选自：-RCC，-LCC-OH、-LCC-ORCC，-LCC-NH2、-LCC-NHRCC、-LCC-NRCC2和-LCC-RCM；每个-RCC2独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I，-OH、-ORCC，OCF3，-NH2、-NHRCC、-NRCC2、-RCM，-C(＝O)OH、-C(＝O)ORCC、-OC(＝O)RCC，-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRCC、-C(＝O)NRCC2、-C(＝O)RCM，-NHC(＝O)RCC、-NRCNC(＝O)RCC，-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRCC、-NHC(＝O)NRCC2、-NHC(＝O)RCM，-NRCNC(＝O)NH2、-NRCNC(＝O)NHRCC、-NRCNC(＝O)NRCC2、-NRCNC(＝O)RCM，-NHC(＝O)ORCC、-NRCNC(＝O)ORCC，-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRCC、-OC(＝O)NRCC2、-OC(＝O)RCM，-NHC(＝NH)NH2，-C(＝O)RCC，-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRCC、-S(＝O)NRCC2、-S(＝O)RCM，-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRCC、-S(＝O)2NRCC2、-S(＝O)2RCM，-NHS(＝O)RCC、-NRCNS(＝O)RCC，-NHS(＝O)2RCC、-NRCNS(＝O)2RCC，-S(＝O)RCC、-S(＝O)2RCC，-SH、-SRCC、-CN和-NO2；其中：每个-LCC-是直链或支链的饱和C1-4亚烷基；每个-RCC独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；每个-RCN是直链或支链的饱和C1-4烷基；每个-RCM独立地是氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、氮杂环庚烷子基或二氮杂环庚烷子基，并且：被一个或多个选自以下的基团任选地取代：-RCMM、-C(＝O)RCMM、-C(＝O)ORCMM和-S(＝O)2RCMM；其中每个-RAMM独立地是直链或支链的饱和C1-4烷基、苯基或苄基；-R22D独立地选自：-F、-Cl、-Br、-I，-OH、-ORDD，-OCF3，-NH2、-NHRDD、-NRDD2、-RDM，-C(＝O)OH、-C(＝O)ORDD、-OC(＝O)RDD，-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRDD、-C(＝O)NRDD2、-C(＝O)RDM，-NHC(＝O)RDD、-NRDNC(＝O)RDD，-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NHRDD、-NHC(＝O)NRDD2、-NHC(＝O)RDM，-NRDNC(＝O)NH2、-NRDNC(＝O)NHRDD、-NRDNC(＝O)NRDD2、-NRDNC(＝O)RDM，-NHC(＝O)ORDD、-NRDNC(＝O)ORDD，-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHRDD、-OC(＝O)NRDD2、-OC(＝O)RDM，-NHC(＝NH)NH2，-C(＝O)RDD，-S(＝O)NH2、-S(＝O)NHRDD、-S(＝O)NRDD2、-S(＝O)RDM，-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHRDD、-S(＝O)2NRDD2、-S(＝O)2RDM，-...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·威廉·芬，迈克尔·查尔顿，格雷斯·埃德蒙，艾加尔斯·吉尔格森斯，艾纳斯·洛萨，
申请(专利权)人：牛津药物设计有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB