一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种血卟啉单甲醚/聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纳米微球及其制备方法和应用，属于医用制剂技术领域，在制备该微球的过程中采用双乳化法和冷冻干燥法，以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，将血卟啉单甲醚(HMME)装载到PLGA微球的壳膜中，制备出HMME/PLGA微球，该微球具有组织选择性好、治疗后避光时间短、生物相容性好和可降解性等优点。该微球不但具有超声/光声双模态显像功能，能够增强体内外超声/光声成像效果，还可以用作HIFU增效剂，增强体内外HIFU治疗的效果。该微球制备工艺简单，易操作，适合扩大化生产。

A hematoporphyrin monomethyl ether/polylactic acid-glycolic acid copolymer nanosphere and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球及其制备方法和应用
本专利技术属于医用制剂
，具体涉及一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球及其制备方法和应用。
技术介绍
高强度聚焦超声(High-intensityfocusedultrasound,HIFU)是通过物理方法无创治疗肿瘤等病变的技术，通过一定的方法将低能量的超声波聚焦在治疗靶区，通过靶区的空化效应及机械效应等使细胞坏死，达到治疗病灶的目的，其对实体肿瘤及非肿瘤性疾病治疗方面的安全性及有效性已得到广泛认可。但是，实际治疗中超声波在生物组织传播过程中却具有衰减特性，能量会随距离增加呈指数衰减，并且组织的血液流动亦会带走部分能量，削弱靶区能量积聚，极大地降低了HIFU治疗效率。学者们希望通过增大治疗功率，延长治疗时间等来提高HIFU治疗效率，但如此容易引起一系列并发症，如皮肤灼伤、声通道及周围组织损伤等，因此HIFU增效剂研究应运而生。增效剂是一类通过增加超声的空化作用、改变靶区组织的声环境等增加HIFU治疗时靶区能量沉积的物质，从研究最深入的微泡造影剂到各种新型制剂，研究者们一直在不断地探索。然而，微泡等可影响HIFU声束在组织中的聚焦，从而降低组织的消融体积；而有的有机造影剂粒径大且稳定性低，很难渗入肿瘤组织，降低了治疗效果；无机纳米颗粒由于其毒性和较低的生物相容性与降解性，很难在临床实践中使用。声动力化学疗法(sonodynamicchemistrytherapy,SDT)是指利用超声和某些化学物质的联合效应，用一定频率和强度的超声波辐照肿瘤部位，激活肿瘤部位富集并潴留的声敏剂，促使肿瘤细胞发生不可逆性损伤，从而达到治疗肿瘤目的的方法。血卟啉单甲醚(HematoPorphyrinMonomethylEther,HMME)是一种具有脂水两亲性的卟啉类声敏剂,具有组成单一、单态氧产量高、肿瘤选择性摄入率高等优点，在临床上可用于多种肿瘤的诊断以及脑胶质瘤等的治疗。但是HMME在水中易团聚，影响了其生物利用率和对光的吸收，限制了在临床上的应用。因此急需一种既能有效增强HIFU消融的治疗效果，又能增强体内外超声/光声成像效果的多功能制剂。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的之一在于提供一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球的制备方法；目的之二在于提供一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球；目的之三在于提供该血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球作为声动力化学疗法中声敏药物的应用；目的之四在于提供该血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球作为高强度聚焦超声疗法中增效剂的应用。为达到上述目的，本专利技术提供如下技术方案：1、一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)将血卟啉单甲醚和分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于三氯甲烷中，然后加入内水相，超声处理后获得w/o型乳状液；(2)向步骤(1)中获得w/o型乳状液中加入聚乙烯醇水溶液，经高速分散均质机处理后，获得w/o/w型乳状液；(3)去除步骤(2)中获得的w/o/w型乳状液中的三氯甲烷后离心获得沉淀，以水将所述沉淀离心洗涤后冷冻干燥，制得血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。优选地，步骤(1)中，所述血卟啉单甲醚、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和内水相的质量体积比为2:25:2，所述质量体积比的单位为mg:mg:mL；步骤(2)中，所述w/o/w型乳状液中血卟啉单甲醚和聚乙烯醇的质量比为2:125。优选地，步骤(1)中，所述内水相为双蒸水。优选地，步骤(1)中，所述超声处理为在超声功率为80w下超声45s。优选地，步骤(2)中，所述高速分散均质机处理时的速度为8000r/min，处理时间为5-8min。优选地，步骤(3)中，以80-100r/min的速度搅拌2-3h去除步骤(2)中获得的w/o/w型乳状液中的三氯甲烷。优选地，步骤(3)中，所述离心的速度均为4000-5000r/min，离心的时间均为5-8min，所述离心洗涤的次数为3-5次。优选地，步骤(3)中，步骤(3)中，所述冷冻干燥具体为在真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h后充入C3F8气体。2、由所述的方法制备的血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。3、所述的血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球作为声动力化学疗法中声敏药物的应用。4、所述的血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球作为高强度聚焦超声疗法中增效剂的应用。本专利技术的有益效果在于：本专利技术提供了一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球及其制备方法和应用，该方法中采用双乳化法和冷冻干燥法，以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为载体，将血卟啉单甲醚(HMME)装载到PLGA微球的壳膜中，制备出HMME/PLGA微球，该微球具有组织选择性好、治疗后避光时间短、生物相容性好和可降解性等优点。该微球不但具有超声/光声双模态显像功能，能够增强体内外超声/光声成像效果，还可以用作HIFU增效剂，增强体内外HIFU治疗的效果。该微球制备工艺简单，易操作，适合扩大化生产。附图说明为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本专利技术提供如下附图进行说明：图1为实施例1中制备的HMME/PLGA微球的光学显微镜图；图2为实施例1中制备的HMME/PLGA微球的扫描电镜图；图3为实施例1中制备的HMME/PLGA微球的透射电镜图；图4为实施例1中制备的HMME/PLGA微球的激光共聚焦显微镜图；图5为实施例1中制备的HMME/PLGA微球的粒径分布图；图6为实施例1中制备的HMME/PLGA微球的表面电位测试结果图；图7为实施例6中输出声功率为120W，消融时间为10s的增效HIFU实验结果图。具体实施方式下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例1制备血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球(1)将2mg血卟啉单甲醚(HMME)和25mg分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于2mL三氯甲烷中，然后加入2mL内水相(双蒸水)，在超声功率为80w下超声45s后获得w/o型乳状液；(2)向步骤(1)中获得w/o型乳状液中加入2.5mL质量分数为5％的聚乙烯醇水溶液，通过高速分散均质机以8000r/min的速度处理5min后，获得w/o/w型乳状液；(3)以80r/min的速度搅拌2h去除步骤(2)中获得的w/o/w型乳状液中的三氯甲烷后以5000r/min的速度离心5min获得沉淀，以双蒸水将该沉淀再以5000r/min的速度离心洗涤3-5次后，在真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h后充入C3F8气体，制得血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球(HMME/PLGA微球)。利用光学显微镜对实施例1中制备的HMME/PLGA微球进行检测，检测结果如图1所示，利用扫描电镜对实施例1中制备的HMME/PLGA微球进行检测，检测结果如图2所示，由图1和图2可知，HMME/PLGA呈球形，形态规则，大小较均匀。利用透射电镜对实施例1中制备的HMME/PLGA微球进行检测，检测结果如图3所示，由图3可知，较多黑色的HMME颗粒分布于外壳结构中。利用激光共聚焦显微镜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种血卟啉单甲醚/聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纳米微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将血卟啉单甲醚和分子量为20000的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物溶于三氯甲烷中，然后加入内水相，超声处理后获得w/o型乳状液；(2)向步骤(1)中获得w/o型乳状液中加入聚乙烯醇水溶液，经高速分散均质机处理后，获得w/o/w型乳状液；(3)去除步骤(2)中获得的w/o/w型乳状液中的三氯甲烷后离心获得沉淀，以水将所述沉淀离心洗涤后冷冻干燥，制得血卟啉单甲醚/聚乳酸‑羟基乙酸共聚物纳米微球。

【技术特征摘要】
1.一种血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将血卟啉单甲醚和分子量为20000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于三氯甲烷中，然后加入内水相，超声处理后获得w/o型乳状液；(2)向步骤(1)中获得w/o型乳状液中加入聚乙烯醇水溶液，经高速分散均质机处理后，获得w/o/w型乳状液；(3)去除步骤(2)中获得的w/o/w型乳状液中的三氯甲烷后离心获得沉淀，以水将所述沉淀离心洗涤后冷冻干燥，制得血卟啉单甲醚/聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米微球。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述血卟啉单甲醚、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和内水相的质量体积比为2:25:2，所述质量体积比的单位为mg:mg:mL；步骤(2)中，所述w/o/w型乳状液中血卟啉单甲醚和聚乙烯醇的质量比为2:125。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述超声处理为在超声功率为80w下超声45s。4.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝兰，严思静，卢岷，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50