用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物制造技术

本发明专利技术提供如本文进一步所述的式(I)化合物，以及包含此类化合物的药物组合物，使用此类化合物和药物组合物治疗一些病毒性疾病(包括流感)的方法。

Fused tricyclic pyridazinone compounds for the treatment of Orthomyxovirus infection

The present invention provides compounds of formula (I) as further described herein, and pharmaceutical compositions containing such compounds, and methods for treating some viral diseases, including influenza, using such compounds and pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月29日提交的第62/380712号美国临时申请的优先权权益，其内容通过引用全文纳入本文。
本专利技术涉及抑制正粘病毒复制的化合物，所述化合物由此可用于治疗正粘病毒导致的病毒感染。本专利技术还提供了含有这些化合物的药物组合物，以及用这些化合物治疗或预防正粘病毒所致病毒感染的方法。
技术介绍
正粘病毒具有负义单链RNA基因组，在被感染细胞的核中复制，因为它们缺少产生帽结构以产生其自身mRNA的机制。正粘病毒科的成员具有RNA依赖性RNA聚合酶，其具有切开细胞mRNA加帽5’末端部分的内切核酸酶活性；然后RNA聚合物用切割产物作为病毒mRNA合成的引物。该过程被称为“夺帽”(cap-snatching)。该内切核酸酶已被认为是开发有效针对正粘病毒的抗病毒药的有前景靶标。ACSMed.Chem.Letters,2014,卷5,61-64。该内切核酸酶的抑制剂已被公开，例如见WO2015/038660、美国专利号8,987,441、WO2010/147068、和美国专利申请号US2012/022251、US2013/0197219、US2014/256937,及US2015/0072982，其中报道将这些抑制剂用于治疗哺乳动物中的流感感染。正粘病毒科包括甲型、乙型和丙型流感(全部都能感染人类)，还包括其他几属通常不感染人类的病毒。甲型流感是这些人类病原体中最具毒性的，常常在典型流感季节中引发大规模的严重病例。估计美国每年死于流感的人多达40,000人，尽管广泛使用疫苗已经减少了流感发病率；因此，对于有效治疗流感，尤其是甲型流感的抗病毒治疗剂仍然有极大的需求。本专利技术提供了抑制正粘病毒(包括甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒)复制的化合物。不受理论限制，据信这些化合物通过抑制病毒聚合酶的内切核酸酶功能实现其抗病毒效果。由于该内切核酸酶在甲型流感病毒之间高度保守(同上)，这些化合物尤其适用于治疗甲型流感。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供式(A)的化合物：如本文中进一步所述。在另一个方面，本专利技术提供式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1是H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2、或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，其可任选地被–OR或–NR2取代；Z1是N，且Z2是C(R)2；或Z1是CH，且Z2是NR、O、S、或CH2；Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；R2选自H，卤素，CN，可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2、和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基，OR和C1-C4卤代烷基；每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2,和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；n是0-2；Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自独立地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；R每次出现时，独立为H或被最多三个独立选自以下的基团可任选取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且每个RL独立地是H或C1-2烷基；如本文中进一步所述。本专利技术包括这些化合物、其药学上可接受的盐、包含这些化合物(包括药学上可接受的盐)的组合物和组合、及其使用方法，如下文进一步描述。式(A)化合物是流感病毒内切核酸酶功能的抑制剂(如本文提供的数据所示)，其抑制流感病毒复制。因此，这些化合物可用于治疗或预防易受正粘病毒感染的哺乳动物中的正粘病毒感染，且特别可用于治疗人类的流感病毒感染。它们还可用于抑制正粘病毒(包括流感病毒)在细胞中复制。在另一方面，本专利技术提供了药学组合物，其包含式(A)化合物，与其混合的至少一种药学上可接受的运载体或赋形剂，可任选地混合两种或多种药学上可接受的运载体或赋形剂。化合物可作为药学上可接受的盐使用。在另一方面，本专利技术提供了治疗感染有甲型、乙型或丙型流感病毒的对象的方法，包括对需要该治疗的对象施用有效量的式(A)化合物或本文所述的任何亚属或种类，或包含该化合物的药学组合物。该对象可以是哺乳动物，优选人类，虽然本专利技术的化合物和方法适用于治疗接触甲型、乙型或丙型流感病毒以及其他正粘病毒的其他物种。本专利技术包括式(A)化合物及其本文所述的亚属式(I)，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)，除了特别指出的特定异构体，还包括其互变异构体及其同位素富集形式(包括氘取代)以及这些化合物的药学上可接受的盐。本专利技术的化合物还包括式(A)化合物(或其子式)的多晶型物及其盐。具体实施方式除非另外说明，适用以下定义：本文所用的“卤素”或“卤代”指氟、溴、氯或碘，尤其是当与烷基结合时，一般指氟或氯，当在芳基或杂芳基上时，还包括溴或碘。除非另外说明，本文所用的术语“杂原子”指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。本文所用的术语“烷基”指的是具有至多10碳原子的完全饱和的支化或未支化的烃部分。除非另外提供，烷基指具有1-6个碳原子的烃部分。烷基代表性的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。取代的烷基是含有取代氢的一个或多个，例如一个、两个或三个(多达未取代烷基上存在的氢原子数)的取代基的烷基。除非另外说明，合适的烷基取代基可选自卤素,CN,氧代,羟基,C1-4烷氧基,取代或未取代的C3-6环烷基,取代或未取代的苯基,氨基,(C1-4烷基)氨基,二(C1-4烷基)氨基,C1-4烷硫基,C1-4烷基磺酰基,-C(＝O)-C1-4烷基,COOH,COO(C1-4烷基),-O(C＝O)-C1-4烷基,–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基基团，其中取代的环烷基或苯基的取代基是选自下组的最多三个基团：Me,Et,-OMe,-OEt,CF3,卤素,CN,OH,和NH2。本文所用的术语“亚烷基”指具有1-10个碳原子和两个结合其他特征(feature)的开放价态的二价烷基。除非另外提供，亚烷基指具有1-6个碳原子的部分。亚烷基的代表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(A)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.29 US 62/380,7121.一种式(A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Y是下式基团：其中虚线表示该基团与式(A)的连接键；G是H或选自以下基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、-P(＝O)(OR0)2、-(CRG)2-O-P(＝O)(OR0)2、–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立为H或选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和含有选自N、O、S作为环原子的一个或两个杂原子的3-6元杂环；且每个不是H的R0可任选被选自以下的一个或两个基团取代：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、COOR、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；且每个RG独立选自H和C1-4烷基；R1为H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2，或可任选地被选自卤素、–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基；R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，其可任选地被–OR或–NR2取代；Z1是N，且Z2是C(R)2；或Z1是CH，且Z2是NR、O、S或CH2；Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；R2选自H、卤素、CN、可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基、OR和C1-C4卤代烷基；每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自卤素、–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2、和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；n是0-2；Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且Ar1和Ar2各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；R每次出现时，独立为H或可任选被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且每个RL独立地是H或C1-2烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中G是H，或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G选自以下的基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立为H或可任选地被选自以下的一个或两个基团取代的C1-C4烷基：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，或其药学上可接受的盐。4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立是H或选自C1-C4烷基的基团，且每个RG是H或C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1-4任一所述的化合物，其中G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-CH2-O-C(O)R0和–CH2-O-C(O)-OR0，其中每个R0是C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1-5任一所述的化合物，其是下式：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求6所述的化合物，其中Z2是CH2，Z3是CH2，n是0、1或2，且每个R3是Me；或其药学上可接受的盐。8.如权利要求1所述的化合物，其是式(I)：或其药学上可接受的盐，其中：R1是H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；R*每次出现时，独立地是H或可任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；Z1是N，且Z2是C(R)2；或Z1是CH，且Z2是NR、O、S或CH2；Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；R2选自H、卤素、CN、可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基、OR和C1-C4卤代烷基；每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；n是0-2；Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；R每次出现时，独立为H或可任选被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且每个RL独立地是H或C1-2烷基。9.如权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CH。10.如权利要求1或权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是N。11.如权利要求1-10任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2是CH2。12.如权利要求1-6或8-11任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3是CH2、–CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-或O。13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3是CH2。14.如权利要求1-5或8-13任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。15.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。16.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2都是苯基，且各自独立地被选自以下的最多两个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN。17.如权利要求1-15任一所述的化合物，其是下式：其中Y代表选自以下的基团：其中每个Ry独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；和每个q独立是0、1或2；或其药学上可接受的盐。18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式：其中Z1是N或CH；和Z3是CH2或–CH2-CH2-。19.如前述任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2都是苯基，且Ar1和Ar2独立可任选地被独立选自以下的一个或两个基团取代：F、Cl和C1-C4烷基。20.如权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物：12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(二(4-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(二(3-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；13-二苯甲基-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-3,5-二酮；13-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-3,5-二酮；(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；(S)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aS,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aS,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10R)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aS,10R)-10-((S)-(3-氯苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(10aS,11R)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9-二氢-7H,11H-吡唑并[1,2-a]哒嗪并[1,6-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(1,1-二苯基乙基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(二(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；(S)-12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；(S)-12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；(R)-12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-(二(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；(...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·简恩，D·C·克斯特，J·R·曼宁，V·马克斯，D·珀恩，J·C·萨顿，B·R·塔弗特，万里凤，A·伊夫鲁，赵谦，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH