一种氘代的苯并咪唑类化合物的制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了如式(I)所示的氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法和用途。本发明专利技术所述的氘代苯并咪唑类化合物可用于制备抗肿瘤药物。

Preparation and application of a deuterated benzimidazole compound

The invention discloses the preparation method and use of deuterated benzimidazole compounds or their medicinal salts as shown in formula (I). The deuterated benzimidazole compounds of the invention can be used for preparing antineoplastic drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种氘代的苯并咪唑类化合物的制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种氘代的苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，及其在制备抗肿瘤药物方面用途。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)通路是调控细胞存活、生长、增殖、代谢和血糖稳态等多种细胞功能的主要通路之一。许多癌症研究表明，在癌症病人中，参与P13K/AKT信号转导的蛋白较其他蛋白有更高的表达变化、突变和易位。在癌症患者中，该通路是最过度活跃的通路之一，成为治疗该疾病的明显靶点。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。其中研究较多的I类PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-P3(PIP3)，而PIP3结合下游效应物来实现调控蛋白合成和细胞生长等功能。P13K信号转导途径的下游介质包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1结合，促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。活化的Akt通过磷酸化作用激活mTOR信号通路。mTOR通过整合生长因子和营养信号来调节蛋白质翻译、营养摄取、自吞噬和线粒体等生物功能。因此，P13K-Akt-mTOR通路作为细胞内非常重要的信号转导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能，该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和造血型疾病。GSK2636771是PI3Kβ特异性的抑制剂，原研公司是葛兰素史克制药公司，目前处于临床II期研究。结构如下：氘代修饰是改进药物代谢性质的一种非常有潜力的新药开发技术。在该方法中，设法通过将一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成。氘是安全、稳定、不具有放射性的同位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增加的键强度可以积极影响药物的ADME性质，结果可能会明显地延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得更佳的疗效。现有技术中，氘代的GSK2636771类化合物还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐。本专利技术的第二个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的氘代苯并咪唑类化合物。本专利技术的第三个方面，提供一种所述的氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法。本专利技术的第四方面，本专利技术提供了如第二方面所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。为了达到上述目的，本专利技术提供了一种氘代的苯并咪唑类化合物或其可药用盐，化学结构如式(I)所示：其中：R1-R12各自独立地代表H或D；R13代表COOH或COOR20；R20代表1-4个碳原子的烷基或1-4个氘代的烷基；R14代表1-4个碳原子的烷基或1-4个氘代的烷基；R15-R19各自独立地代表H，D，卤素，甲基，氘代甲基，三氟甲基；优选地，氘在氘取代位置的氘同位素含量大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于98％。更优选地，所述的氘代氮唑醇类化合物选自：其中，所述的可药用盐包括但不限于碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)胺基甲烷盐；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐。在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有第一方面所述的氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐；所述的可药用盐包括其晶型、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物；在一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体；在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。在另一优选例中，所述药物组合物进一步包含至少一种另外的抗肿瘤药物，所述的另外的抗肿瘤药物。优选地，所述的抗肿瘤药物包括但并不限于：紫杉醇、长春碱、长春新碱、多因他赛、顺铂、卡铂、环磷酰胺、卡莫司汀、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、博来霉素、鬼臼毒素类、尿氟嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、喜树碱类、他莫昔芬、雷洛昔芬、受体或非受体酪氨酸激酶。为实现上述第三个目的，本专利技术提供了一种氘代苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：具体包括以下步骤：步骤一：将化合物A溶于有机溶剂中，加入B，碱试剂，在氮气保护下，加热反应得到目标产物化合物C。步骤二：将化合物C溶于有机溶剂中，加入水，碱试剂，在氮气保护下，加热反应得到目标产物化合物D。优选地，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，甲苯，N-甲基吡咯烷酮，二氧六环。优选地，所述的碱试剂为K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，K3PO4，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺。为实现上述第四个目的，本专利技术提供了一种包含所述氘代苯并咪唑化合物的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术优点在于合成了一种氘代的苯并咪唑类化合物，该类化合物对PI3Kβ酶选择性抑制活性较好，不低于甚至优于对照物GSK2636771。氘代后使得药物的代谢变得困难，这导致首过效应的降低，在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，其也可以以长效制剂的形式改善适用性。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例一化合物D1的合成：步骤一：在氮气和冰浴条件下，将化合物1(10mmol)和甲氧胺盐酸盐(20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺的溶液滴加到叔丁醇钾(70mmol)和醋酸铜(1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的溶液中，冰浴下反应3小时，加入水淬灭反应，用盐酸调pH3-4，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品直接用于下一步。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.88(s，1H，J＝2.4Hz)，6.91(d，1H，J＝2.4Hz)，8.08(brs，2H)。步骤二：将化合物2(10mmol)和HATU(12mmol)溶于四氢呋喃中，加入甲醇(30mmol)和三乙胺(2mmol)，室温下反应至完全，旋干，加入乙酸乙酯后用饱和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的氘代的苯并咪唑类化合物或其可药用盐，

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的氘代的苯并咪唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，其中：R1-R12各自独立地代表H或D；R13代表COOH或COOR20；R20代表1-4个碳原子的烷基或1-4个氘代的烷基；R14代表1-4个碳原子的烷基或1-4个氘代的烷基；R15-R19各自独立地代表H，D，卤素，甲基，氘代甲基，三氟甲基。2.根据权利要求1所述的氘代的苯并咪唑化合物的可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐包括无机盐或有机盐。3.一种如式(I)所示氘代的苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法如下路线(1)所示：具体包括以下步骤：步骤一...

【专利技术属性】
技术研发人员：李爽，朱允涛，
申请(专利权)人：朱允涛，
类型：发明
国别省市：江苏,32