一种单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供具有结构式I所示的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物，该化合物具有较好的脂水分配系数，具有良好的透过血脑屏障靶向脑部组织的能力，同时具有良好的抗胶质瘤活性及安全性，对人胶质瘤U87具有良好的抑制作用，对裸鼠U87胶质瘤的抑瘤率达到了90％以上，能够用于制备抗胶质瘤的药物。

A monodemethoxycurcumin pyrrole derivative and its preparation method and Application

The present invention provides a mono-demethoxycurcumin pyrrole derivative with structure formula I. The compound has good lipo-water partition coefficient, good ability of targeting brain tissue through blood-brain barrier, good anti-glioma activity and safety, has good inhibition effect on human glioma U87, and the inhibition rate of nude mouse U87 glioma is more than 90%. It can be used to prepare anti-glioma drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学中的新药研发
，具体涉及一类新型的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物及其制备方法和在抗肿瘤中的应用。
技术介绍
姜黄素(Curcumin)是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，为一种二酮类色素，它具有广泛的药理活性，主要包括抗炎，抗氧化，抗衰老，抗感染，降血脂，抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等多种药理活性。同时存在于姜黄根中的还有姜黄素的两个类似物：单去甲氧基姜黄素及双去甲氧基姜黄素，它们与姜黄素一样有着广泛而显著的生物活性，但由于来源问题一直没有得到充分的研究。特别是单去甲氧基姜黄素因其在姜黄素根中的含量远低于姜黄素，目前研究得很少。我们致力于单去甲氧基姜黄素的研究，前期研究表明单去甲氧基姜黄素及其衍生物对胶质瘤具有一定的作用(申请号：201410671697.5，201510180690.8)。但进一步的研究表明这些化合物，或者是文献报道的单去甲氧基姜黄素衍生物虽然在体外细胞实验上表现出较好的抗胶质瘤活性，但体内效果，特别是针对裸鼠颅内接种模型的效果较差。我们分析原因，认为单去甲氧基姜黄素的脂水分配系数较差，不易透过血脑屏障，从而对脑部的肿瘤治疗效果较差，因此调节单去甲氧基姜黄素的脂水分配系数，增加其跨过血脑屏障的能力，是增加其抗胶质瘤的有效途径之一。人体细胞的组成含有80％的水，因此药物要转运扩散到血液或体液，需要溶解在水相，要求药物有较高的水溶性。而药物吸收转运必须要跨越无数的细胞层，生物膜是由磷脂所组成的，因此又要求药物有一定的脂溶性。由此可见，药物亲水性或亲脂性的过高或过低，都对药效产生不良的影响。而作用于脑内中枢系统的药物，需通过血脑屏障，血脑屏障是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，本身较为致密，药物要透过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。但需要注意的是脂水分配系数应有一定的范围，只有在一定范围内才能显示最好的药效。因此，通过对药物脂水分配系数的调节，来改善药物，特别是针对脑内中枢系统的药物的药效是一项复杂的工作。而本专利技术主要是针对单去甲氧基姜黄素进行脂水分配系数进行调节，以改善其透过血脑屏障的能力，从而增加其对胶质瘤的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种具有抗胶质瘤活性的含吡咯基团的单去甲氧基姜黄素衍生物，本专利技术的另一个目的是提供一种合成上述具有抗胶质瘤作用的单去甲氧基吡咯衍生物。本专利技术的再一个目的是给出其在抗胶质瘤活性方面的应用。本专利技术的上述目的是通过以下的技术方案来实现的：具有抗肿瘤作用的单去甲氧基姜黄素吡各衍生物，具有如下结构：本专利技术还提供上述的衍生物的合成路线，本专利技术的反应合成流程如下：本专利技术所述的单去甲氧基吡咯衍生物采用如下方法合成：对羟基苯甲醛与等摩尔的吡咯及甲醛水溶液经Mannich反应经柱层析得中间体1；将乙酰丙酮与硼酐溶于乙酸乙酯中，加热至回流半小时，再加入1个当量中间体1和催化量正丁胺，回流过夜，柱层析得关键中间体2；将中间体2与硼酐溶于乙酸乙酯中回流半小时，之后再加入1个当量3-甲氧基-4羟基苯甲醛与正丁胺，回流24小时，加入1N盐酸回流半小时，反应液用乙酸乙酯萃取，柱层析得目标产物。本专利技术所述单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物还可以与人体可接受的药用辅料组合制成各种制剂，包括溶液剂、注射剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂等。本专利技术单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物的药物用途是，该衍生物用于抗肿瘤，特别是对人胶质瘤显示出突出的体外与体内抑制活性。本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种新的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物，且该衍生物可用于制备抗肿瘤的药物，对于胶质瘤细胞体内和体外增殖均具有突出的抑制作用，对裸鼠U87胶质瘤的抑瘤率达到了90％以上。此外，用HPLC法测定该化合物的平衡溶解度及表观脂水分配系数，表明其具有良好的平衡理化性质，易于透过血脑屏障，脑部药物浓度达到血液中浓度的3倍多，但化合物本身的毒副作用较小。上述药效学与成药性测试结果表明本专利技术所披露的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物具有抗胶质瘤的潜在疗效。具体实施方式以下通过实施例形式展示具体的实施方式，对本
技术实现思路
进行进一步的详细说明，但不该当将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡是基于本专利技术上述内容在本领域内所能实现的技术均应属于本专利技术的内容。实施例1.4-羟基-3-(吡咯烷基-1-甲基)苯甲醛的制备将5g对羟基苯甲醛溶于50mL水中，然后加入3.07g含40％的甲醛水溶液，2.9g吡咯回流5小时，冷却，柱层析得淡黄色晶体5.1g，产率60.1％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：9.87(s，1H)，7，63(m，1H)，7.34(dd，1H)，7.31(dd，1H)，3.81(s，2H)，2.56(m，4H)，1.76(m，4H)；ESI-MSm/z203.1[M+H]+.实施例2.6-(4-羟基-3-(吡咯烷基-1-甲基)苯基)己烷-5烯-2，4-二酮的制备将975mg乙酰丙酮与1g硼酐溶于乙酸乙酯中，加热至回流半小时，再加入1个当量2g的中间体1和催化量正丁胺，回流过夜，柱层析得淡黄色产物2.1g，产率75％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：9.89(s，1H)，7.62，6.63(dd，each1H)，7.43(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.11(s，1H)，6.53(s，1H)，3.81(s，2H)，2.55(m，4H)，2.26(s，3H)，1.85(m，4H)；ESI-MSm/z288.2[M+H]+.实施例3.吡咯单去甲氧基姜黄素衍生物将1g中间体2与242mg硼酐溶于乙酸乙酯中回流半小时，之后再加入1个当量530mg3-甲氧基-4羟基苯甲醛与催化量正丁胺，回流24小时，加入1N盐酸30mL回流半小时，反应液用乙酸乙酯萃取，柱层析得淡黄色目标产物0.9g，产率61.3％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：9.5-8.0(br，1H)，7.52(m，3H)，7.29(s，1H)，7.19(dd，1H)，6.75(m，4H)，6.01(s，1H)，3.80(s，3H)，3.71(s，2H)，2.36(m，4H)，1.68(m，4H)；ESI-MSm/z422.4[M+H]+.实施例4.片剂的制备按上述配方，用常规方法制备成片剂。实施例5.单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物的体外药理活性通过药理试验证明，本专利技术的单去甲氧基姜黄素衍生物具有更好的体外抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。选择的肿瘤细胞包括胶质瘤U87细胞、胶质瘤U251细胞、胶质瘤SHG44细胞和MCF-7人乳腺癌细胞。实验方法：细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时。MTT法：1)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。2)每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，在培养箱继本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物，其结构如式I所示：

【技术特征摘要】
1.单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物，其结构如式I所示：2.权利要求1所述的单去甲氧基姜黄素吡咯衍生物的制备方法如下：苯甲醛与等摩尔的吡咯及甲醛水溶液经Mannich反应得到中间体1；将乙酰丙酮与硼酐溶于乙酸乙酯中，加热至回流，再加入中间体1和正丁胺，回流过夜，柱层析得关键中间体2；将中间体2与硼酐溶于乙酸乙酯中回流半小时，之后再加入3-甲氧基-4羟基苯甲醛与正丁胺，回流24小时，加入1N盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：石磊，
申请(专利权)人：石磊，
类型：发明
国别省市：江苏,32