一种抗PD-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种抗PD‑1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途。具体而言，一种抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备治疗食管癌的药物中的用途，所述食管癌为晚期或者转移性食管癌。

Application of an Anti-PD-1 Antibody in the Preparation of Drugs for the Treatment of Esophageal Cancer

The invention relates to the use of an anti-PD_1 antibody in the preparation of drugs for treating esophageal cancer. Specifically, the use of an anti-PD_1 antibody or its antigen binding fragment in the preparation of drugs for the treatment of esophageal cancer, which is advanced or metastatic esophageal cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种抗PD-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
本专利技术涉及一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗食管癌的药物中的用途。
技术介绍
食管癌(Esophagealcancer)是由食管引起的癌症，食管是在咽喉和胃之间的食物管道。食管癌的两种主要的亚型是食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)，前者在发展中国家较为常见，后者在发达国家更为常见，也出现了一些不太常见的类型。ESCC起源于食道的上皮细胞，EAC是由食道下游三分之一的腺体细胞引起的，通常是它们已经转化为Barrett's食管。ESCC的产生的原因包括烟草、酒精、非常热的饮料、不良的饮食和嚼槟榔等。EAC的最常见的原因则包括吸烟、肥胖和胃酸倒流。手术治疗是食管癌的首选治疗方式，对于Ⅰ期和T2-3N0M0的Ⅱ期患者，一旦确诊，可以直接考虑手术切除，根治性手术切除术后无须辅助放疗或化疗。但在临床，大部分患者就诊时，已经属于中晚期，肿瘤外侵和淋巴结转移很常见，对于这些患者，直接进行手术治疗，不但切除率低，而且术后很容易复发转移，预后不良。目前多数研究显示手术、放疗、化疗等有效手段合理结合起来的综合治疗模式，对局部中晚期食管癌提高疗效有积极的作用。顺铂(DDP)、氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的术前联合化疗方案，目前为推荐方案，有效率为40％～58％，病理完全缓解(pCR)率为2.5％～5.0％。随着紫杉醇(PTX)、多西他赛(TXT)、伊立替康(CPT-11)、奈达铂等新一代化疗药物的开发应用，食管癌的新辅助化疗方案逐渐增多，目前最常用的化疗方案为PTX+DDP，其客观有效率优于5-FU+DDP。(《中国合理用药探索》杂志2017年9月第14卷第9期)随着对肿瘤分子生物学和免疫逃逸机制的深入研究，靶向及免疫治疗已成为不少恶性肿瘤的主要治疗手段。目前关于食管癌的免疫治疗页有报道，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的抗体ipilimumab，它目前已经成为二线或更后期的治疗不可切除或转移性黑色素瘤的标准，并且已经针对各种类型的癌症进行了临床II期及III期的试验，但是仍然没有其单药治疗食管癌的临床证据；程序性死亡受体1(PD1)的抗体Pembrolizumab以及Nivolumab单用来治疗晚期或转移性食管癌的临床研究正在进行中。WO2015085847公开了一种新的抗PD-1抗体，目前该PD-1抗体正处于国内临床研究阶段。但是WO2015085847中仅认为在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、肾癌、黑素瘤等特定的肿瘤中检测到高PD-L1的表达，可能通过其提供的PD-1抗体治疗，但未能研究PD-1抗体对于食管癌是否具有治疗作用。
技术实现思路
本专利技术提供一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗食管癌的药物中的用途。本专利技术中所述的食管癌可选食管鳞状细胞癌、食管腺癌、未分化癌。在一个优选的实施方案中本专利技术中所述食管癌是指经组织学或细胞学确诊的食管鳞状细胞癌，且局部晚期不可切除、局部复发或伴远处转移。在一个优选的实施方案中，本专利技术中所述的晚期或者转移性食管癌是指患者接受一线化疗已经失败或者接受放疗失败。具体的接受一线系统化疗(可以包括以铂类、紫衫类或氟尿嘧啶类为基础)进展或不耐受的患者(一线化疗后维持治疗进展也可纳入)，术后复发或转移接受的同步放化疗算为一线治疗，对于根治性同步放化疗、新辅助/辅助治疗(化疗或放化疗)，如果在治疗期间或停止治疗后6个月内发生疾病进展，应将其算作一线治疗失败。本专利技术中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：名称序列编号HCDR1SYMMSSEQIDNO：1HCDR2TISGGGANTYYPDSVKGSEQIDNO：2HCDR3QLYYFDYSEQIDNO：3LCDR1LASQTIGTWLTSEQIDNO：4LCDR2TATSLADSEQIDNO：5LCDR3QQVYSIPWTSEQIDNO：6优选的，本专利技术中所述的PD-1抗体为人源化抗体。优选的人源化抗体轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链可变区序列为如SEQIDNO:9所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。前述的人源化抗体重、轻链的可变区序列如下所示：重链可变区EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSSEQIDNO：9轻链可变区DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKSEQIDNO：10优选的人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。所述人源化抗体重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列或其变体；所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为G44R的氨基酸变化。在本专利技术一个优选的实施方案中，人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列，重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列。前述的人源化抗体重、轻链的序列如下所示：重链EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKSEQIDNO：7轻链DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗PD‑1抗体或其抗原结合片段在制备治疗食管癌的药物中的用途。

【技术特征摘要】
2017.11.16 CN 20171113677511.一种抗PD-1抗体或其抗原结合片段在制备治疗食管癌的药物中的用途。2.根据权利要求1所述用途，其特征在于所述的食管癌是食管鳞状细胞癌。3.根据权利要求1所述用途，其特征在于所述的食管癌是食管腺癌。4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于所述的食管癌是晚期或者转移性食管癌。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述晚期或者转移性食管癌是经过一线化疗已经失败或放疗失败的食管癌。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述的PD-1抗体的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述抗PD-1抗体为人源化抗体。8.根据权利要求7所述的用途，其中所述人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体；所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化；更优选为A43S的氨基酸变化。重链可变区序列为如SEQI...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹建军，杨清，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，苏州盛迪亚生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32