苯并咪唑衍生物的酸加成盐制造技术

本发明专利技术涉及由化学式1表示的化合物的吡酮酸盐及苹果酸盐及其制备方法，其中该化合物对于由酸泵拮抗活性所介导的疾病具有预防及治疗用途并且具有优异的液相稳定性、固相稳定性、水溶性、沉淀稳定性及吸湿性。

Acid Addition Salts of Benzimidazole Derivatives

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物的酸加成盐
本专利技术涉及具有优异的稳定性及溶解性的苯并咪唑衍生物的酸加成盐以及其制备方法。
技术介绍
由下式1表示的4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺[(S)-4-((5,7-二氟色满-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺]是分子量为387.39的药物活性成分：[式1]此化合物是用于预防及治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病的药物成分，所述疾病包括(但不限于)胃肠疾病，例如胃食道疾病、胃食道逆流病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡及十二指肠溃疡、由NSAID诱导的溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌感染、消化不良及功能性消化不良、卓-艾综合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、非糜烂性逆流病(NERD)、内脏痛、胃灼热、恶心、食道炎、吞咽困难、流涎、气道病变及哮喘。国际专利第WO2007072146号公开了用色满取代的苯并咪唑衍生物，其用作酸泵抑制剂(H+K+ATP酶抑制剂)。国际专利第WO2016117814号也公开了上文所提及的式1的新晶形及其制备方法。具体地，该专利公开了上文所提及的式1化合物的结晶游离碱，其有利于制备制剂，原因在于：在长期及应力储存条件下稳定，未观察到因随时间推移的变化所致的晶体转变，具有优异的光稳定性且具有低吸湿性及低静电感应。上文所提及的化合物对盐的选择有限，原因在于该化合物具有非常低的水溶性(0.02mg/ml,pH6.8)，在酸性条件下溶解度增加(0.7mg/ml,pH3.0)，但效果不大，且在酸性条件下降解产物增加，使得该化合物不具有良好稳定性。此外，在使用增溶剂(例如表面活性剂)以改善溶解度的情形下，需要过量的赋形剂，因此产生困难。同时，就制剂而言，游离碱或结晶酸加成盐不能确保显著的水溶性。具体地，当考虑注射制剂时，除溶解速率以外需要确保沉淀稳定性，使得在血浆pH下其沉淀不会发生。因此，充分确保动力学及热力学溶解度二者是重要的。然而，非晶酸加成盐由于热力学溶解度低且在酸性条件下同时降解的化合物特性，非常难以同时确保溶解性及稳定性。就药物而言，多形晶形是重要的，此乃因多形晶形可根据药物以各种形式存在，且特定多形晶形可影响制备药物成分的容易性、溶解度、储存稳定性、制备完整药物产品的容易性及体内药物活性。选择优异晶形的标准基于药物所需的最重要的物理化学特性，且优化晶形的选择可根据目的而变化，该目的为例如选择热力学上最稳定的晶形、对于药物成分及完整药物产品选择药物上优化的晶形、改善药物的溶解度及溶解速率或改变药物动力学特性。同时，在非晶形药物成分的情形下，颗粒的表面积增加，因此动力学溶解度通常增加，但在体内pH条件下改善热力学溶解度仍存在限制。此外，非晶形药物成分不具有由结晶所引起的晶格能，不具有明显熔点，且与相同的结晶药物成分相比具有显著低的稳定性。同时，当在药物上制备注射制剂时，非晶形药物成分通常作为能够制备为冻干材料的固体使用。然而，在此情形下，非晶形药物成分必须确保其制剂内的稳定性以及同时确保溶解度及沉淀稳定性。因此，本专利技术人努力开发能够用作热力学上非常稳定的注射制剂的药物成分的酸加成盐，而由上文所提及的式1所表示的化合物同时具有优异的水溶性及沉淀稳定性。结果，经鉴别，由式1所表示的化合物的吡酮酸盐及苹果酸盐同时具有优异的稳定性及溶解度，由此完成本专利技术。现有技术参考文献专利文件国际专利第WO2007072146号国际专利第WO2016117814号
技术实现思路
技术问题本专利技术的目标是提供由下式1表示的化合物的吡酮酸盐或苹果酸盐以及其制备方法。[式1]技术方案在解决上文所提及任务的一个方面，本专利技术提供由下式1表示的化合物的吡酮酸盐或苹果酸盐。[式1]具体而言，式1化合物的吡酮酸盐可以是由下式2表示的吡酮酸盐，且式1化合物的苹果酸盐可以是由下式3表示的苹果酸盐。[式2][式3]在本专利技术中，根据钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的药理学机制，式1化合物是用于预防及治疗胃肠疾病及与其相关的出血的新材料。式1化合物在pH6.8的缓冲溶液中的溶解度仅为0.02mg/ml，因此在活体内pH条件下具有非常低的水溶解度。另外，下式4的降解产物在溶解度增加的酸性环境中继续随暴露时间成比例地增加。[式4]具体而言，式4的降解产物在酸性条件下通过下式5的机制断开醚键所产生，且随着pH变低或在低pH中暴露时间变长，降解产物趋于成比例地增加。[式5]式1化合物在pH3的缓冲溶液条件下的水溶解度仅为0.7mg/ml，使得需要更低的pH来增加溶解度。然而，在此情形下，维持稳定性存在困难。另外，即使溶解度在低pH中得以改善，但在活体内pH条件下未必发生沉淀，因此如本专利技术中所要求的式1化合物的物理性质必须同时满足以下四个条件：1)当考虑剂量及体积时，优选确保溶解度为50mg/ml或更高；2)在其至少10mg/ml溶解于pH6.8的缓冲溶液中的状态下，即使随着时间推移也无降解产物沉淀；3)确保足够的稳定性以用作药物成分；及4)在储存期间维持非晶形态且不因随时间推移的变化而转化为结晶。本专利技术人意在制备式1化合物与水溶性氨基酸之间的共晶体以满足上文所提及的四个条件。就此而言，欧洲专利公开第EP2493457号公开了一种固体复合物，其以使得氨基酸与药物结合为基质形成剂的方式快速溶解。因此，本专利技术的式1化合物不得在快速溶析的同时在活体内pH条件下沉淀。然而，在如酸加成盐通过降低pH而导致快速溶析的情形下，在活体内pH环境(接近中性)中离子化程度下降，使得可存在诱发固体沉淀的可能性。因此，本专利技术人努力通过分子间键结以及水溶性氨基酸与式1化合物之间的氢键的介质来制备共晶体，以便相对较少地受pH影响。下表1显示在本专利技术中用作共晶体形成剂的氨基酸以及能够形成共晶体的化合物，且将共晶体形成剂的当量设定为与式1化合物相比的1:1摩尔比。[表1]下表2指示当以1:1摩尔比在表1的共晶体形成剂与式1化合物之间形成共晶体时在室温下的可结晶性及水溶解度。具体而言，表1中的1号至6号共晶体形成剂形成结晶共晶体，且7号至12号共晶体形成剂显示非结晶特性，其中其结果通过PXRD来鉴别。同时，作为结晶共晶体的实例，式1化合物与L-丙氨酸之间的共晶体能够通过如下式6中所示的氢键介质来指示结晶特性。[式6][表2]基于表2的结果，经鉴别，本专利技术中的式1化合物在与由一组具有水溶性氨基酸及氢键供体及受体的相关化合物组成的共晶体形成剂反应结合后，水溶解度改善不大。然而，经鉴别，与结晶固体相比，非结晶固体具有相对较高的溶解度改善程度，使得本专利技术基于上文所提及的结果而完成。根据本专利技术，满足所有上文所提及条件的盐为式1化合物的吡酮酸盐及式1化合物的苹果酸盐。具体而言，式1化合物的吡酮酸盐(由式2表示)是以式1化合物与焦谷氨酸形成盐的方式形成的，且焦谷氨酸能够用于具有与焦谷氨酸盐、吡酮酸或吡酮酸盐相同的含义。具体而言，焦谷氨酸可以是L-焦谷氨酸。同样地，式1化合物的苹果酸盐(由式3表示)是以式1化合物与苹果酸形成盐的方式形成的，且苹果酸能够用于具有与苹果酸盐相同的含义。具体而言，苹果酸可以是L-苹果酸。式1化合物的吡酮酸盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由下式1表示的化合物的吡酮酸盐或苹果酸盐：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.21 KR 10-2016-01209961.一种由下式1表示的化合物的吡酮酸盐或苹果酸盐：[式1]2.根据权利要求1所述的盐，其中该吡酮酸盐是由下式2表示的盐：[式2]3.根据权利要求1所述的盐，其中该苹果酸盐是由下式3表示的盐：[式3]4.根据权利要求1所述的盐，其中该盐为非结晶。5.根据权利要求1所述的盐，其中该盐为部分结晶。6.一种用于预防或治疗由酸泵拮抗活性所介导的疾病的药物组合物，其中该药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项所述的盐。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中该由酸泵拮抗活性所介导的疾病是选自由以下组成的组中的疾病：胃食道疾病、胃食道逆流病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡及十二指肠溃疡、由NSAID诱导的溃疡、胃炎、幽门螺旋杆菌感染、消化不良及功能性消化不良、卓-艾综合征、非糜烂性逆流病(NERD)、内脏痛、胃灼热、恶心、食道炎、吞咽困难、流涎、气道病变及哮喘。8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中该组合物的制剂是选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：金银仙，李慜璟，李圣雅，崔光道，金载善，柳炯喆，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR