微生物在治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病中的应用制造技术

本发明专利技术提供了微生物在制备治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病的产品中的应用，所述的微生物为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。优选的，所述的肠道疾病为CTLA‑4和/或PD‑1检测点阻断所诱导的肠道疾病。

Application of microorganisms in the treatment and/or prevention of immune-mediated intestinal diseases

The invention provides the application of microorganisms in the preparation of products for the treatment and/or prevention of immune-mediated intestinal diseases. The microorganisms are bifidobacteria and/or lactobacillus. Preferably, the intestinal diseases described are intestinal diseases induced by blocking CTLA_4 and/or PD_1 detection points.

【技术实现步骤摘要】
微生物在治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病中的应用
本专利技术涉及肠道菌群
，具体涉及一种治疗和/或预防肠道疾病的包含短双歧杆菌(BifidobacteriumBreve)的产品及其应用，尤其在于短双歧杆菌(BifidobacteriumBreve)在治疗和/或预防由免疫检测点阻断所诱导的肠道疾病。
技术介绍
双歧杆菌是典型的肠道菌群，与人体体重、消化能力、抵御感染、自身免疫疾病的患病风险及人体对癌症治疗药物的反应有关。免疫检查点疗法在临床治疗取得了很大的成功。免疫检查点阻断药物通过降低阻断T细胞信号和功能的抑制信号促进T细胞抗肿瘤免疫。单克隆抗体(mAbs)抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4)在黑色素瘤治疗中取得成功，并且是第一个经U.S.FDA批准的。然而，免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用能够引起免疫相关不良反应，其中最常见的包括胃肠道irAE，其中最多的为结肠炎，严重可能危及生命。有研究发现，肠道菌群组成的功能与调节免疫检查点治疗效率有关系。例如，双歧杆菌的存在能够通过触发特定的CD4+T细胞反应辅助抗CTLA-4治疗中的抗肿瘤反应。还有，抗菌免疫反应能够刺激宿主免疫系统，并且以CD8+T细胞依赖性的方式对抗PD-1治疗产生应答。对于免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用能够引起的结肠炎的治疗具有很好的功效。专利WO2018195180A1公开了一种预防和/或治疗受试者的小肠结肠炎的方法，包括给予受试者治疗有效量的包含微生物群和/或胆汁酸的组合物，所述的微生物群包含双歧杆菌。专利WO2018194889A1公开了一种治疗或预防个体自身免疫疾病的方法，包括给予个体胃肠道递送包含双歧杆菌在内的微生物群组合物，所述的自身免疫疾病包括炎症性肠道疾病。文献BifidobacteriumcanmitigateintestinalimmunopathologyinthecontextofCTLA-4blockade公开了双歧杆菌可以减轻由CTLA-4阻断条件下引起的肠道免疫疾病。但是对于是双歧杆菌属中的何种双歧杆菌具有治疗作用依然没有明确。因此，专利IN201817023956A公开了一种细菌组合物用于治疗或预防胃肠疾病相关症状，所述的细菌组合物中可以包含长双歧杆菌。专利IN201817007344A、WO2018143678A1、CN108220206A、CN108486000A也公开了长双歧杆菌可以用于缓解结肠炎。专利CN108473944A公开了长双歧杆菌、短乳酸杆菌、植物乳酸杆菌具有治疗或预防肠损伤、结肠炎的功能。在此基础上，本专利技术人惊奇的发现短双歧杆菌及短双歧杆菌与鼠李糖乳酸菌的混合均具有治疗和/或预防免疫检测点阻断所诱导的肠道疾病的功效。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供了一种微生物、其培养物、其裂解物或其提取物在制备治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病的产品中的应用，所述的微生物选自双歧杆菌和/或乳酸菌。在本专利技术的实施方式中，所述的双歧杆菌选自长双歧杆菌、短双歧杆菌、两歧双歧杆菌、青春双歧杆菌、婴儿双歧杆菌或乳酸双气杆菌。优选的，本专利技术所述的双歧杆菌为短双歧杆菌。在本专利技术的实施方式中，所述的乳酸菌选自乳酸杆菌，例如，植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和唾液乳杆菌。优选的，本专利技术所述的乳酸菌为鼠李糖乳杆菌。在本专利技术的实施方式中，所述的免疫介导的肠道疾病为免疫检查点阻断所诱导的肠道疾病，包括选自CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIM-3、LAG-3、4-1BB、OX40或CD27等免疫检测点阻断所诱导的肠道疾病。优选的，所述的免疫介导的肠道疾病为CTLA-4或PD-1检测点阻断所诱导的肠道疾病，或者，所述的免疫介导的肠道疾病为CTLA-4和PD-1检测点同时阻断所诱导的肠道疾病。在本专利技术的实施方式中，所述的免疫介导的肠道疾病为免疫介导的肠道损伤和/或结肠炎。所述的肠道疾病选自十二指肠、空肠、回肠、盲肠、结肠或直肠疾病。优选的，所述免疫介导的肠道疾病选自免疫介导的肠道炎症或肠道损伤，本领域技术人员可以理解，所述的肠道炎症或肠道损伤的症状选自恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、便秘、发热、肠梗阻或肠瘘等。在本专利技术的一个具体的实施方式中，令人惊奇的发现，当施用双歧杆菌和乳酸菌的组合时，对治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病具有优异的效果。因此，本专利技术的第二方面提供了组合物在制备治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病的产品中的应用，所述的组合物包括：a)双歧杆菌、其培养物、其裂解物或其提取物，以及b)乳酸菌、其培养物、其裂解物或其提取物；优选的，所述的双歧杆菌为短双歧杆菌，所述的乳酸菌为鼠李糖乳杆菌。本专利技术的第三方面提供了微生物、其培养物、其裂解物或其提取物在制备治疗和/或预防免疫检查点抑制剂的不良反应的产品中的应用，所述的微生物选自双歧杆菌和/或乳酸菌。本领域技术人员可以理解，本专利技术所述的免疫检查点抑制剂包括了对免疫检查点起抑制作用的药物，包括对CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIM-3、LAG-3、4-1BB、OX40或CD27等起抑制作用的生物药、化学药或天然提取物。在本专利技术的实施方式中，所述的免疫检查点抑制剂优选为CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIM-3、LAG-3、4-1BB、OX40或CD27的抗体，例如是单克隆抗体。在本专利技术的实施方式中，所述的免疫检查点抑制剂选自ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、avelumab、durvalumab、sintilimab、特瑞普利单抗等。在本专利技术的实施方式中，所述免疫检查点抑制剂的不良反应为肠道不良反应。优选的，所述的免疫检查点抑制剂的不良反应为肠道损伤和/或结肠炎。优选的，所述的治疗和/或预防免疫检查点抑制剂的不良反应是通过调节肠道菌群实现的，即本专利技术所述的预防免疫检查点抑制剂的不良反应的产品为调节肠道菌群的产品。本专利技术的第四方面提供了组合物在制备治疗和/或预防免疫检查点抑制剂的不良反应的产品中的应用，所述的组合物包括a)双歧杆菌、其培养物、其裂解物或其提取物，以及b)乳酸菌、其培养物、其裂解物或其提取物；优选的，所述的双歧杆菌为短双歧杆菌，所述的乳酸菌为鼠李糖乳杆菌。本专利技术所述的产品选自食品和/或药品。在本专利技术的一个具体实施方式中，所述的产品为食品，所述的食品包括双歧杆菌或乳酸菌、其培养物、其裂解物或其提取物，还包括食品学上接受的辅料。其中，所述的食品学上接受的辅料选自载体、赋形剂、稀释剂、润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮液稳定剂、防腐剂、甜味剂以及香料中的一种或两种以上的组合。所述的食品的种类不受特别限制，可以为任何已知的食品，例如，奶制品、饼干、糕点、饮料、保健品等。所述食品选自固体、乳品、溶液制品、粉末制品和悬浮液制品中的至少一种形式。所述食品学上可接受的辅料选自乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、细结晶纤维素、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油中的一种或两种以上的组合。在本专利技术的另一个具体实施方式中，所述的产品为食品，所述的食品包括a)双歧杆菌、其培养物、其裂解物或其提取物，还包括b)乳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.微生物、其培养物、其裂解物或其提取物在制备治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病的产品中的应用，其特征在于，所述的微生物选自双歧杆菌和/或乳酸菌。

【技术特征摘要】
1.微生物、其培养物、其裂解物或其提取物在制备治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病的产品中的应用，其特征在于，所述的微生物选自双歧杆菌和/或乳酸菌。2.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的双歧杆菌为短双歧杆菌；所述的乳酸菌为鼠李糖乳杆菌。3.权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的免疫介导的肠道疾病为免疫检查点阻断所诱导的肠道疾病。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的免疫介导的肠道疾病为选自CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、4-1BB、OX40或CD27检测点阻断所诱导的肠道疾病。5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的免疫介导的肠道疾病为CTLA-4和PD-1检测点同时阻断所诱导的肠道疾病。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的免疫介导的肠道疾病为免疫介导的肠道损伤和/或结肠炎。7.组合物在制备治疗和/或预防免疫介导的肠道疾病的产品中的应用，所述的组合物包括：a)双歧杆菌、其培养物、其裂解物或其提取物，以及b)乳酸菌、其培养物、其裂解物或其提取物；优选的，所述的双歧杆菌为短双歧杆菌，所述的乳酸菌为鼠李糖乳杆菌。8.微生物、其培养物、其裂解...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锋，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：上海,31