一种2-取代吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑取代吲哚类化合物的合成方法，属于有机合成领域。本发明专利技术用式1所示的2‑氟甲苯类化合物和式2所示的腈类化合物在强碱和铯盐添加剂存在的条件下，与有机溶剂混合，反应合成式3所示的2‑取代吲哚类化合物。本发明专利技术合成方法简单、经济、适用性更加广泛，适于规模化生产，对合成吲哚类化合物有着很重要的影响。

A Synthesis Method of 2-Substituted Indole Compounds

The invention discloses a synthesis method of 2 - substituted indoles, which belongs to the field of organic synthesis. The 2 fluorotoluene compound shown in Formula 1 and the nitrile compound shown in formula 2 are mixed with organic solvents in the presence of strong alkali and cesium salt additives, and the 2 substituted indole compound shown in Formula 3 is reacted. The synthesis method of the present invention is simple, economical and has wider applicability, is suitable for large-scale production, and has a very important influence on the synthesis of indole compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种2-取代吲哚类化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，特别涉及一种2-取代吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
吲哚类化合物是重要的有机原料和化工产品，具有各种各样的生理活性。作为医药、农药、染料、香料及其他精细化工产品的中间体，吲哚类化合物和其衍生物得到广泛应用，因此其合成一直是全球化学领域的重要内容之一。当前已经发展了很多方法来合成吲哚类化合物，如苯肼法、苯胺法、邻氨基乙苯法、邻氯甲苯法等，但这些方法均有各自的缺点，如需要两步反应导致收率低，合成需要催化剂不易得到，需要过渡金属催化，或者所用辅助原料复杂等。由于以上原因导致吲哚类化合物的合成收率不高，不易实现规模化制备，且污染环境。本专利技术中目标产物类似化合物合成已有报道(A.B.Smith,III,M.Visnick,J.N.Haseltine,P.A.Sprengeler,Tetrahedron1986,42,2957-2969),具体路线如下：该方法以2-甲基苯胺作为原料，经过两步反应得到2-取代吲哚化合物。此反应需要两步，且第二步反应温度需要-78℃，条件苛刻，较为局限，不易规模化制备，并且产率只有62％。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种解决以上问题，合成方法简单、经济适用性更加广泛或适于规模化生产的2-取代吲哚类化合物的合成方法。实现上述目的的技术方案如下：一种2-取代吲哚类化合物的合成方法，式1所示的2-氟甲苯类化合物和式2所示的腈类化合物、强碱和铯盐添加剂，有机溶剂混合，反应合成式3所示的2-取代吲哚类化合物。其中R1选自氢、卤素基、甲氧基、甲基、氮氮二甲基或苯基，R2选自氢、苯基或取代苯基，R3选自苯基、取代苯基、吡啶、氮甲基吲哚、萘、叔丁基，其中苯基的取代基选自甲基，叔丁基，甲氧基，三氟甲基，卤素基。本专利技术方法为一锅法生成吲哚类化合物，减少了反应步骤，从而可提高产物收率；本合成方法所用原料简单经济，不用使用过渡金属催化剂，更加经济与绿色环保；本专利技术中的R1、R2、R3可以为多种选择，适用性更广。优选的，R1选自氢，苯基或单取代或多取代卤素基，优选的，R1选自氢，单取代或多取代卤素基；R2选自氢或苯基，R3选自苯基、对叔丁基苯基或2-萘基。更加优选的，R1选自6-氯，3,6-二氟，3,4,5,6,-四氟。优选的，R1为氢，R2为苯基，R3为苯基。优选的，反应在惰性气体保护下进行。优选的，式2所示的腈类化合物、式1所示的2-氟甲苯类化合物、强碱、铯盐添加剂的摩尔比为：4:1～12:2～12:4～8，反应温度为90℃～130℃。优选的，反应温度为100℃～120℃。优选的，反应温度为110℃。优选的，强碱为二(三甲基硅基)氨基锂，二(三甲基硅基)氨基钾或二(三甲基硅基)氨基铯的一种或多种。优选的，有机溶剂为环戊基甲基醚，二甲醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环或异丙醚。优选的，铯盐添加剂为氟化铯、三氟乙酸铯或碳酸铯或二(三甲基硅基)氨基铯。优选的，铯盐添加剂为氟化铯。优选的，惰性气体为氩气或氮气。优选的，采用本专利技术方法，可以合成如下结构的2-取代吲哚类化合物：在强碱和铯盐添加剂的存在下，2-氟甲苯的甲基去质子化，得到苄基金属中间体，然后苄基金属中间体进攻腈得到金属亚胺中间体。生成的金属亚胺中间体经过分子内SNAr(亲核芳得取代反应)环化和异构化，得到吲哚。采用本专利技术的技术方案至少可以达到如下有益效果之一：本专利技术提供一种新的取代吲哚的合成方法，该方法未用到过渡金属催化剂，因此更加经济，更适于工业普及；本专利技术采用一锅法合成方法，由于反应步骤少，减少了原料的损失，提高了产物的产率；本专利技术所需操作步骤较为简便，无需极端的升温或降温，更易于操作和控制；本专利技术中的R1、R2、R3可以为多种选择，因此本专利技术方法适用性更加广泛，可以合成多种2-取代吲哚类化合物，对合成吲哚类化合物有着很重要的影响。附图说明图1～38分别为实施例1～38产物的核磁共振谱图其中每一实施例产物的谱图中，A图为对应实施例产物的氢谱图，B图为对应实施例产物的碳谱图，C图为对应实施例产物的氟谱图。具体实施方式为了便于本领域技术人员理解，下面结合实施例对本专利技术的构思做进一步的说明。以下实施例的具体说明并非对本专利技术的限制，只是为了方便本领域技术人员理解本技术方案。说明书中所涉及的各种原料，均购自市场，二(三甲基硅基)氨基锂(Aldrich,97％)，二(三甲基硅基)氨基钾(Aldrich,95％)，氟化铯(Aldrich,99％)，其他药品等购自Sigma-Aldrich,Acros,AlfaAesar,TCIChina,Adamas-beta或者J&K.，核磁共振谱仪型号为布鲁克400兆。实施例1在手套箱中将二(三甲基硅基)氨基锂(66.8mg,0.4mmol)与氟化铯(30.4mg,0.2mmol)加入微波管中，加入0.4mL环戊基甲基醚，然后用微量注射器分别加入2-氟甲苯(66μL,0.60mmol)和苯甲腈(20μL,0.20mmol),加盖从手套箱取出，在110℃下回流12小时，冷却至室温，启盖并加三滴水淬灭反应，减压去除溶剂，粗产品柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，即可得2-苯基吲哚(34.7mg,90％yield)。产物的比移值Rf＝0.34(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，产物的氢谱和碳谱核磁共振谱图分别为图1A和图1B，谱图数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.34(brs,1H),7.69–7.65(m,3H),7.48–7.40(m,3H),7.36–7.32(m,1H),7.26–7.20(m,1H),7.17–7.13(m,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H)ppm.13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3)δ:138.0,136.9,132.5,129.4,129.2,127.8,125.3,122.5,120.8,120.4,111.0,100.1ppm.变换实施例1中的原料、强碱、溶剂的比例，设计如下38组实验实施例，其中第1组实验即为实施例1，对应的产物的核磁共振谱图为图1。其余2-38各组产物的核磁共振谱图的序号对应相应的实施例的序号。表中列出了1-38各实施例中R1、R2、R3以及对应的产物的结构式，最后一列列出了各实施例的产物的产率，并标示出了各实施例的具体实施条件，各实施例实施条件的具体含义如表格下方所示。[a]腈类化合物(0.2mmol)，二氟甲苯类化合物(0.6mmol)，二(三甲基硅基)氨基锂(0.4mmol)，氟化铯(0.2mmol)，环戊基甲基醚(0.4mL)[b]二(三甲基硅基)氨基锂(0.2mmol)与二(三甲基硅基)氨基钾(0.2mmol)，其他跟条件[a]相同[c]环戊基甲基醚(0.2mL)，其他跟条件[a]相同[d]腈类化合物(0.8mmol)，二氟甲苯类化合物(0.2mmol)，二甲醚(0.4mL)，其他跟条件[a]相同[e]二甲醚(0.2mL)，其他跟条件[a]相同[f]二(三甲基硅基)氨基锂(0.2mmol)与二(三甲基硅基)氨基钾(0.2mmol)，氟化铯(0.3mmol)，二甲醚(0.5mL)，其他跟条件[a]相同[g]环戊基甲基醚(0.2mL)，其他跟条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑取代吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，式1所示的2‑氟甲苯类化合物和式2所示的腈类化合物、在强碱和铯盐添加剂存在的条件下，与有机溶剂混合，反应合成式3所示的2‑取代吲哚类化合物：

【技术特征摘要】
1.一种2-取代吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，式1所示的2-氟甲苯类化合物和式2所示的腈类化合物、在强碱和铯盐添加剂存在的条件下，与有机溶剂混合，反应合成式3所示的2-取代吲哚类化合物：其中R1选自氢、卤素基、甲氧基、甲基、氮氮二甲基或苯基，R1可以为单个或多个；R2选自氢、苯基或取代苯基；R3选自苯基、取代苯基、吡啶、氮甲基吲哚、萘、叔丁基，其中取代苯基的取代基包括甲基，叔丁基，甲氧基，三氟甲基或卤素基。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1选自氢、苯基或单取代或多取代卤素基，R2选自氢或苯基，R3选自苯基，对叔丁基苯基或2-萘基。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1为氢，R2为苯基，R3为苯基。4.根据权利要求1任一项所述的合成方法，其特征在于，反应在惰性气体保护下进行。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛建友，徐鑫宇，王志婷，刘国晴，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32