PD-1抗体和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途制造技术

本发明专利技术涉及PD‑1抗体或其抗原结合片段和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。具体而言，本发明专利技术涉及PD‑1抗体或其抗原结合片段和化合物(1)或其可药用盐联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。

Application of combination of PD-1 antibody and MEK inhibitor in preparation of drugs for cancer treatment

The present invention relates to the application of the combination of PD_1 antibody or its antigen binding fragment and MEK inhibitor in the preparation of drugs for treating tumors. Specifically, the present invention relates to the use of PD_1 antibody or its antigen binding fragment and compound (1) or its medicinal salts in the preparation of drugs for the treatment of tumors.

【技术实现步骤摘要】
PD-1抗体和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途
PD-1抗体或其抗原结合片段和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤的发生和发展与细胞内信号传导通路的异常持续激活密切相关。MAPK(Mitogen-activatedproteinkinase,有丝分裂员活化的蛋白激酶)组成的信号通路控制着细胞的多个重要生理过程，其中ERK通路(Extracellularregulatedproteinkinasepathway,RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2,胞外调节蛋白激酶)是人类肿瘤中最常发生的级联信号异常的经典MAPK通路。ERK通路的异常激活通常是由RAS(Ratsarcomagene，大鼠肉瘤蛋白同源基因)和RAF(RapidlyAcceleratedFibrosarcoma，迅速型加速纤维肉瘤激酶)基因家族成员的获得性突变导致([J].BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)-MolecularCellResearch,2007,1773(8):1263-1284.)。其中胆管癌、大肠癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌和前列腺癌均存在RAS编码基因，而黑色素瘤、乳头状甲状腺癌和低分化卵巢癌存在BRAF基因突变。BRAF及其下游靶标MEK是MAPK通路中的激酶，在细胞增殖中起重要作用([J].Drugdesign,developmentandtherapy,2016,10:43.)。而PD-1(程序性死亡受体1)抗体可以特异性识别并结合淋巴细胞表面PD-1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，进而激活T细胞对肿瘤的免疫杀伤作用，调动机体免疫系统而清除体内肿瘤细胞。随着PD-1/PD-L1免疫治疗研究的逐步深入，发现很多患者对免疫检查点治疗不敏感或随之耐药，XiaBu等人的荟萃分析研究表明，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫治疗耐药可能与某些基因的上调有关，下列该类耐药标记物如IL-10、VEGFA、VEGFC、FLT1、ANGPT2以及单核细胞和巨噬细胞驱化因子([J].Trendsinmolecularmedicine,2016,22(6):448-451.)参与免疫表达。MEK蛋白激酶是正常T细胞和RAS信号通路突变肿瘤的重要调控靶点之一，抑制MEK可阻断小鼠幼稚T细胞的增殖，且通过损伤TCR驱动的细胞凋亡增强之前活化的T细胞的抗肿瘤活性，因此MEK抑制剂和以PD-1/PD-L1靶点的抗体联用可产生持久的肿瘤抑制效果([J].Immunity,2016,44(3):609-621.)。WO2016040892公开了选自Pembrolizumab等的PD-1抗体和MEK抑制剂联用治疗多种肿瘤；WO2016011160公开了选自Nivolumab、Pembrolizumab等的PD-1抗体和MEK抑制剂联用治疗多种B-RAF拮抗剂耐受性肿瘤；WO2014195852及WO2014193898公开了Trametinib或Dabrafenib联合与PD-L1抗体或PD-1抗体联用治疗B-RAFV600突变型黑色素瘤；WO2013019906公开了多种PD-1抗体与多种MEK抑制剂联合治疗B-RAFV600E突变型肿瘤。目前已有多项PD-1或PD-L1联合MEK抑制剂用于治疗肿瘤的临床研究正在开展中。WilsonH.Miller等人公开Atezolizumab(PD-L1)联合cobimetinib治疗转移性黑色素瘤的临床研究显示，二者联用与二者单独使用相比具有更高的DCR(疾病控制率)和中位无进展生存期(mPFS)(Atezolizumab(A)+cobimetinib(C)inmetastaticmelanoma(mel):Updatedsafetyandclinicalactivity[J].2017.)；MichelleRohlfs等人报道BRAF抑制剂+/-MEK抑制剂并联合PD-1免疫检查点阻断剂(pembrolizumab或nivolumab)治疗转移性黑素瘤的临床研究结果，显示入组患者mPFS为7.6个月，其中BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD-1免疫检查点阻断剂组为8.5个月，BRAF抑制剂+PD-1免疫检查点阻断剂组为7.2个月，受试者耐受良好(BRAFwithorwithoutMEKinhibitionplusPD-1checkpointblockadeforthetreatmentofmetastaticmelanoma[J].2016.)；AntoniRibas等人报道Pembrolizumab联合dabrafenib和trametinib治疗BRAFV600E/K突变的晚期黑色素瘤的临床研究结果，显示可评价的15名受试者中的ORR(总缓解率)为60％，但3名受试者发生中性粒细胞减少等严重不良反应(PembrolizumabincombinationwithdabrafenibandtrametinibforBRAF-mutantadvancedmelanoma:Phase1KEYNOTE-022study[J].2016)。综上所述，虽然目前关于PD-1抗体与MEK抑制剂的研究已有报道，但多以BRAF抑制剂联合MEK抑制剂和PD-L1抗体为主，且受试者临床获益及安全性未达到令人满意的效果，因此治疗领域仍需要进一步探索合适的PD-1抗体与MEK抑制剂联用治疗复发难治性肿瘤。本专利技术提供的抗PD-1抗体，WO201508584公开了该抗体的序列和制备方法，目前PD-1抗体正处于国内临床I期，安全性良好，已报到的临床研究结果已经显示出其具有一定的抗肿瘤作用([J].JournalofClinicalOncology35(2017):e15572-e15572)；另外本专利技术提供的MEK抑制剂，WO2015058589公开了其结构和制备方法，体外研究显示具有较好的肿瘤抑制活性，具体结构如下所示：
技术实现思路
本专利技术提供一种免疫治疗剂和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，所述免疫治疗剂选自PD-1抗体或其抗原结合片段；所述MEK抑制剂选自AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、HL-085、BI-847325、CEP-1347、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、RO-5126766、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、或如下所示的化合物(1)或其可药用盐，本专利技术优选的实施例方案中，所述MEK抑制剂优选自Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、Trametinib、Refametinib、化合物(1)或其可药用盐。PD-1抗体或其抗原结合片段是已知的，优选所述的PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。所述的PD-1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.免疫治疗剂和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述免疫治疗剂选自PD‑1抗体或其抗原结合片段，所述PD‑1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述PD‑1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；所述MEK抑制剂选自AZD‑8330、GDC‑0623、CI‑1040、WX‑554、TAK‑733、HL‑085、BI‑847325、CEP‑1347、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD‑0325901、RO‑5126766、Trametinib、Refametinib、AS‑703988、E‑6201、Selumetinib、或如下所示的化合物(1)或其可药用盐，

【技术特征摘要】
2017.10.13 CN 201710954418X1.免疫治疗剂和MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其特征在于，所述免疫治疗剂选自PD-1抗体或其抗原结合片段，所述PD-1抗体或其抗原结合片段的轻链可变区包含分别如SEQIDNO:4、SEQIDNO:5和SEQIDNO:6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；所述PD-1抗体或其抗原结合片段的重链可变区包含分别如SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和SEQIDNO:3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；所述MEK抑制剂选自AZD-8330、GDC-0623、CI-1040、WX-554、TAK-733、HL-085、BI-847325、CEP-1347、Binimetinib、Pimasertib、Cobimetinib、PD-0325901、RO-5126766、Trametinib、Refametinib、AS-703988、E-6201、Selumetinib、或如下所示的化合物(1)或其可药用盐，2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述PD-1抗体或其抗原结合片段选自PD-1人源化抗体。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗PD-1人源化抗体的轻链可变区序列为如SEQIDNO:10所示的序列或其变体，所述的变体优选在轻链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为A43S的氨基酸变化；重链可变区序列为如SEQIDNO:9所示的序列或其变体，所述变体优选在重链可变区有0-10的氨基酸变化，更优选为G44R的氨基酸变化。4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述的PD-1人源化抗体轻链序列为如SEQIDNO:8所示的序列，重链序列为如SEQIDNO:7所示的序列。5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自恶性肿瘤、良性肿瘤；所述恶性肿瘤选自恶性上皮肿瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、腹膜癌、混合型肿瘤、儿童恶性肿瘤。6.根据权利要求1-5任一项所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、急性髓性淋巴细胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹建军，徐瑞华，刘毅，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32