一种吲哚布芬晶型的制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体公开了一种吲哚布芬晶型的制备方法，该方法通过将吲哚布芬粗品溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度及养晶温度来形成特定晶型。该方法操作简单，安全环保，成本低，适合工业化生产；且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存。

A Method for Preparing the Crystal Form of Indobufen

The invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically discloses a preparation method of the crystal form of indobufen, which forms a specific crystal form by dissolving the crude indobufen in polar solvents and controlling the cooling rate and the crystallization temperature. The method is simple in operation, safe and environmentally friendly, low in cost, and suitable for industrial production, and the crystalline form obtained is not easy to absorb moisture, stable in quality and easy to store.

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚布芬晶型的制备方法
本专利技术属于化合物合成领域，具体涉及一种吲哚布芬晶型的制备方法。
技术介绍
吲哚布芬是由美国辉瑞公司研发的一种外消旋体混合物，由意大利FarmfaliaCarloErbaS、P、A首先研制成功，并于1984年8月在意大利(ICH成员国)首先上市。吲哚布芬作为新一代强效抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。专利PL172906B1公开了吲哚布芬化合物的两种结晶形式，其中一种结晶形式为通过异丙醇冷却结晶得到的晶型1，熔点：183.3-184.9℃，该晶型的红外光谱图在2965、1725、1646、1606、1515、1470、1397、1178、741cm-1处具有特征峰。经试验发现其具有结晶度低、颗粒小、流动性差、粘附性强的缺陷。另一种结晶形式为通过甲醇冷却结晶得到的晶型，熔点：180～182℃，该晶型的红外谱图在1723、1707、1690、1646cm-1处具有特征峰，该晶型经试验发现其为甲醇溶剂化合物，具有溶剂毒性的缺陷。中国专利技术专利CN106397298A，公开了含吲哚布芬的药物组合物和用途，将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，超声溶清，置于室温～60℃挥发得到晶型A；吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间30～60min，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型B；该专利技术还公开了一种晶型C，但根据该专利公开的制备方法无法得到稳定的晶型C。固体化学药物多属于分子晶体，其晶格能差较小，不同晶型间容易发生转变。在药物或制剂的生产制备过程中，许多因素会影响导致药物晶型的转变。转晶与结晶不同，转晶是固体物质从一种晶型转变为另外一种晶型的过程，而结晶可以用于化学纯化，也可以用于晶型物质制备。影响药物晶型转晶的途径主要有研磨转晶、溶剂转晶、温度转晶、压力转晶、湿度转晶、金属离子转晶、熔融转晶、升华转晶、混悬转晶、浓度转晶等。作为晶型药物物质，应具有良好的晶型稳定性，应保证在正常状态下不易发生转晶现象。本专利中专利技术人经过多次研究，探索到一种稳定制备吲哚布芬晶型C的方法，通过研究发现，该晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存，在生产、包装、储存、有效期限内并未发生转晶现象，并且制备及纯化方法简单。
技术实现思路
：针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种吲哚布芬晶型C的制备方法，该方法通过将吲哚布芬溶解于极性溶剂中，通过控制降温速度来形成特定晶型。该方法操作简单，成本低，且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存，适合工业化生产。另外通过测定原研制剂晶型，证明本专利技术制备的晶型C与原研制剂晶型一致，这就为后期通过此晶型制备的制剂通过一致性评价提供了先决条件。本专利技术公开了一种吲哚布芬晶型C，所述晶型C通过X-射线粉末衍射，具有以2θ°±0.2°标识的X射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：12.9、16.3、17.3、17.5、19.8、23.9。优选的，所述晶型C通过X-射线粉末衍射，具有以2θ°±0.2°标识的X射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：8.9、12.9、13.9、16.3、17.3、17.5、19.8、23.9、24.7。更优选的，所述晶型C具有基本上如附图1所示的X-射线粉末衍射图，在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：通过实验发现，本专利技术提供的晶型C在40℃加速条件下放置6个月晶型不发生变化，见附图2。本专利技术所述吲哚布芬晶型C的制备方法，其具体步骤为：将吲哚布芬粗品加入极性溶剂中，加热回流搅拌至溶解，待固体完全溶解后，以2～15℃/h的速度进行降温，温度降至0～30℃，在此温度下养晶2h，过滤、干燥得吲哚布芬晶型C。所述吲哚布芬粗品中含吲哚布芬不少于95％。所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量比为1:5～15，优选吲哚布芬粗品与溶剂的重量比为1:10。经专利技术人多次实验发现，吲哚布芬粗品与溶剂的重量比大于1:15时，析晶时产品析出量较少，延长析晶时间，析出产品未见明显增多，产品收率降低，成本相对增加；吲哚布芬粗品与溶剂的重量比小于1:5时，吲哚布芬粗品不能完全溶解，无法进行后续降温析晶操作。本专利技术中所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或两种。经专利技术人多次实验发现，使用上述溶剂中的一种或者两种按照结晶工艺均能得到稳定的晶型C。优选甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、丙酮和水及四氢呋喃和水以任意体积比的混合液；更优选甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、丙酮和水及四氢呋喃和水的体积比为1:1～8:1；最优选甲醇和水、乙醇和水、异丙醇和水、丙酮和水及四氢呋喃和水的体积比为3:1。本专利技术中所述降温速度为2～15℃/h，降温速度过慢，会使产品降温析晶时间延长，得到的晶体形态较差；降温速度高于15℃/h时，降温速度过快，产品析晶爆晶，形成无定形或混合晶型，产品结晶中包裹杂质，产品质量下降。经专利技术人多次实验发现，降温速度只有在2～15℃/h范围内，才能形成稳定的晶型C。进一步的，降温速度优选4～10℃/h。本专利技术中养晶温度为0～30℃，优选0～20℃。经专利技术人多次实验发现，养晶温度低于0℃，容易形成混合晶型；养晶温度过高，部分产品溶于溶剂中，析出产品减少，使产品收率降低。综上所述，本专利技术提供了一种吲哚布芬晶型C的制备方法，该方法操作简单，安全环保，成本低，适合工业化生产；且所得晶型不易吸湿、质量稳定，易于储存，可用于制剂生产。附图说明图1是本专利技术实施例1吲哚布芬晶型C的粉末X-射线衍射图；图2是本专利技术实施例1吲哚布芬晶型C在40℃加速条件下放置6个月的粉末X-射线衍射图；图3是本专利技术实施例2吲哚布芬晶型C的粉末X-射线衍射图；图4是本专利技术实施例3吲哚布芬晶型C的粉末X-射线衍射图；图5是本专利技术实施例4吲哚布芬晶型C的粉末X-射线衍射图；图6是本专利技术实施例5吲哚布芬晶型C的粉末X-射线衍射图；具体实施方式：以下结合具体实施方式对本专利技术作进一步描述，下述说明仅是为了解释本专利技术，本专利技术的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1将一定量吲哚布芬粗品加入乙醇/水(体积比为3/1)混合溶剂中，其中吲哚布芬粗品与乙醇/水的重量比为1:10，升温至回流，搅拌至溶解，过滤，滤液以7℃/h的速度进行降温，温度降至20℃，在此温度下养晶2h，过滤、滤饼洗涤、40～50℃真空干燥4h得吲哚布芬晶型C。该晶体的X-ray射线粉末衍射图谱在下列d间距有衍射线：8.9、12.9、16.3、17.5、19.8、23.9、24.7。实施例2将一定量吲哚布芬粗品加入异丙醇/水(体积比为1/1)中，其中吲哚布芬粗品与异丙醇/水的重量比为1:15，升温至回流，搅拌至溶解，过滤，滤液以2℃/h的速度进行降温，温度降至8℃，在此温度下养晶2h，过滤、滤饼洗涤、40～50℃真空干燥4h得吲哚布芬本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吲哚布芬晶型C的制备方法，其特征在于：具体步骤为：将吲哚布芬粗品加入溶剂中，加热回流搅拌至溶解，待固体完全溶解后，以2～15℃/h的降温速度进行降温，降至0～30℃的养晶温度，养晶2h，过滤、干燥得吲哚布芬晶型C。

【技术特征摘要】
1.一种吲哚布芬晶型C的制备方法，其特征在于：具体步骤为：将吲哚布芬粗品加入溶剂中，加热回流搅拌至溶解，待固体完全溶解后，以2～15℃/h的降温速度进行降温，降至0～30℃的养晶温度，养晶2h，过滤、干燥得吲哚布芬晶型C。2.根据权利要求1所述的吲哚布芬晶型C的制备方法，其特征在于：所述晶型C通过X-射线粉末衍射，具有以2θ°±0.2°标识的X射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：12.9、16.3、17.3、17.5、19.8、23.9。3.根据权利要求1所述的吲哚布芬晶型C的制备方法，其特征在于：所述晶型C在以下位置具有特征峰：8.9、12.9、13.9、16.3、17.3、17.5、19.8、23.9、24.7。4.根据权利要求1所述的吲哚布芬晶型C的制备方法，其特征在于：所述吲哚布芬粗品中含吲哚布芬不少于95％；所述吲哚布芬粗品与溶剂的...

【专利技术属性】
技术研发人员：田丰收，刘元鑫，孙丽梦，张颖，高志国，李怀亮，钱长健，王兴民，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37