本发明专利技术涉及一种含硫3‑亚甲基异吲哚啉‑1‑酮制备方法，以N‑(2‑(甲硫基)苯基)芳基甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2‑二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h，待反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。本发明专利技术具有原料简单易得，制备工艺新颖、简单、污染少、耗能低、产率较高的优点。
Preparation of sulfur-containing 3-methylene isoindolin-1-one derivatives
The present invention relates to a preparation method of sulfur-containing 3 methylene isoindolin_1_ketone, using N(2 (methylthiophenyl) aryl formamide and methyl acrylate as substrates, Pd(OAc)2 as catalyst, anhydrous copper acetate as oxidant, and putting the mixture in a mixture of 1,2_dichloroethane and glacial acetic acid at 110 C in an oil bath for 24 hours, pending the end of the reaction, sodium bicarbonate is used for the mixture. In saturated solution, the solvent glacial acetic acid is neutralized, and the water layer is extracted with ethyl acetate. The combined organic layer is dried with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is removed by decompression. The residues were purified by rapid column chromatography and the desired products were obtained. The invention has the advantages of simple raw materials, novel preparation process, simple, less pollution, low energy consumption and high yield.
【技术实现步骤摘要】
含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法
本专利技术涉及含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法。
技术介绍
3-亚甲基异吲哚啉酮是许多药物和生物活性分子中的重要结构单元，可以参考《生物有机药物化学通讯》2002年第12期3557页(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3557)。他们的一些类似物可用作PDE4抑制剂，可以参考《药物设计与发现》2014年第11期1188页(Lett.Drug.Des.Discov.2014,11,1188)，抗肿瘤药等，可以参考《天然产物杂质》2009年第72期1279页(J.Nat.Prod.2009,72,1279)。因此，3-亚甲基异吲哚啉酮的合成引起了研究者们的广泛关注。在过去的几十年中，金属催化的C-H键活化取得了重大突破，这为构建C-C和C-杂键提供了重要方法。2005年，Daugulis及其同事在钯催化的C-H芳基化反应中首次应用了8-氨基喹啉基团(J.Am.Chem.Soc.2005,127,13154)作为导向基团。在此基础上，通过双齿配体，如N,N(Chem.Commun.,2017,53,4597)和N,O-双齿配体(J.Org.Chem.2016,81,4002)辅助下金属催化的C(sp2)-H炔基化/环合反应，成功合成了具有各种生物活性的3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物。然而，N,S-双齿辅助剂很少用于合成3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物，可能是由于巯基催化剂中毒(Angew.Chem.2008,120,2922)。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的专利技术目的为提供一种钯(II)催化芳基甲酰胺的烯基化/环化反应合成含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，具有原料简单易得，制备工艺简单、污染少、耗能低、产率较高的优点。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h，其化学反应式如下：所述-R1为氢原子、4-甲基、2-甲基、3-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟、2-氟、3-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-苯基中的一种；所述-R2为甲基、乙基、环己基、苯基中的一种；所述-R3为4-甲基、4-乙氧基、4-氯、4-三氟甲基中的一种；反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。本专利技术采用的制备方法是，通过钯(II)催化的芳基甲酰胺的烯烃化/环化的反应，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点。作为本专利技术的进一步设置，所述氧化剂为1.2当量Cu(OAc)2。作为本专利技术的进一步设置，所述溶剂为DCE:AcOH＝3:1。本专利技术机理如下：在获得的实验结果和先前报道的基础上，提出了这种烯基化/环化串联反应的合理机理。最初，N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺1a与Pd(OAc)2发生钯化反应产生双N，S-螯合的钯环物种A，同时失去HOAc。然后烯烃插入A中产生七元钯环B，其经历β-氢消除，得到邻位烯属化的中间体C以及Pd(0)。随后，中间体C进行传统的aza-Wacker环化反应，得到目标产物含硫3-亚甲基异吲哚-1-酮。并且所得Pd(0)被Cu(OAc)2氧化以再生Pd(II)催化剂。本专利技术方法可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在油浴加热搅拌下反应即可获得目标物，产率最高可达到65％，大大简化了工艺过程，降低了能量消耗，具有较高产率的优点。而且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本专利技术减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点。此外，可以制备一系列N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯衍生物，该方法具有较强的底物普适性。如此本专利技术填补了现阶段钯(II)催化的芳基甲酰胺的烯基化/环化反应的空白，促进了多取代衍生物的发展，可为开发生物药物研发提供有力保障。具体实施方式本专利技术公开一种含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，通过钯(II)催化芳基甲酰胺的烯基化/环化反应合成含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物。包括以下步骤：以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h；其化学反应式如下：所述-R1为氢原子、4-甲基、2-甲基、3-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟、2-氟、3-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-苯基中的一种；所述-R2为甲基、乙基、环己基、苯基中的一种；所述-R3为4-甲基、4-乙氧基、4-氯、4-三氟甲基中的一种；反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。提供在N,S-双齿配体辅助下，通过钯催化芳基甲酰胺和丙烯酸甲酯发生烯基化/环化串联反应，以中等产率提供了一系列生物学上重要的含硫3-亚甲基异吲哚-1-酮衍生物。具体实施例一：以0.2mmolN-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmolPd(OAc)2作为催化剂，0.24mmol无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h。反应结束，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液中和溶剂冰乙酸，再用乙酸乙酯萃取水层后，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。通过快速柱色谱法纯化残余物，得到42.3mg白色固体(E)-2-(2-(2-(甲硫基)苯基)-3-氧代异吲哚-1-亚基)乙酸甲酯,产率65％。m.p.180-182℃.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.76–7.73(m,1H),7.67–7.64(m,1H),7.50–7.47(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.29(s,1H),3.75(s,3H),2.41(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ166.6,166.5,149.2,139.7,134.0,133.6,131.7,131.5,130.4,130.3,130.1,128.4,127.0,126.2,123.8,99.7,51.7,15.4.HRMS(ESI)CalcdforC18H15NNaO3S+([M+Na]+)348.0665,Found:348.0678.。具体实施例二：以0.2mmol4-甲基-N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和13.5mmol丙烯酸甲酯为底物，0.02mmolPd(OAc)2作为催化剂，0.本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含硫3‑亚甲基异吲哚啉‑1‑酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N‑(2‑(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2‑二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h；其化学反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种含硫3-亚甲基异吲哚啉-1-酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：以N-(2-(甲硫基)苯基)苯甲酰胺和丙烯酸甲酯为底物，Pd(OAc)2作为催化剂，无水醋酸铜作为氧化剂，在110℃油浴下将混合物置于1,2-二氯乙烷和冰乙酸的混合液中反应24h；其化学反应式如下：所述-R1为氢原子、4-甲基、2-甲基、3-甲基、4-乙基、4-甲氧基、4-氟、2-氟、3-氟、4-氯、4-溴、4-三氟甲基、4-苯基中的一种；所述-R2为甲基、乙基、环己基、苯基中的一种；所述-R3为4-甲基、4-乙氧基、4-氯、4-三氟甲基中...
【专利技术属性】
技术研发人员：张小红，李玲，张兴国，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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