一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的简便合成方法，(1S,9S)‑9‑氨基‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)‑2‑羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在0～60℃、三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下发生Mitsunobu缩合反应，生成(1S,9S)‑9‑[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)‑9‑[[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物，该混合物在盐酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，随后经重结晶后得到西拉普利(Ⅰ)。本发明专利技术的合成方法减少了提纯操作步骤、操作简单，避免了昂贵的三氟甲磺酸酐、以及具有难闻气味的吡啶的使用，适合工业化生产。

A Method for the Synthesis of Silapril Containing Hexahydropyridazinoic Acid Structure

【技术实现步骤摘要】
一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法
本专利技术涉及一种抗高血压药物西拉普利的合成，具体涉及一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法。
技术介绍
西拉普利(Cilazpril,Ⅰ)，化学名为(1S,9S)-9-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸，由瑞士Roche公司研发，1990年首先在英国上市。它是一种非巯基血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，可以抑制血浆中ACE活性和血管紧张素Ⅰ引起的血压升高，增强缓激肽的降压作用，抑制血管壁去甲肾上腺素引起的血管紧张素Ⅱ的释放。西拉普利降压、抑制ACE、拮抗血管紧张素Ⅰ的加压反应和作用时间比卡托普利和依那普利优越，本品临床用于轻度和中度原发性、顽固性高血压的治疗。文献报道的西拉普利合成方法都是以(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸酯为关键前体。例如，专利US4512924描述了由(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基三氟甲磺酸酯(Ⅵ)在碱的作用下缩合，得到化合物(Ⅳ)，随后经过脱叔丁基和重结晶得到西拉普利(Ⅰ)；又如，专利CA2500558和WO2001083458描述了(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸苄酯(Ⅶ)与化合物(Ⅵ)在碱作用下缩合生成化合物(Ⅷ)，随后经氢化和重结晶得到西拉普利(Ⅰ)。这两种方法都需要用到化合物(Ⅵ)。化合物(Ⅵ)的合成要用到价格昂贵的三氟甲磺酸酐，导致成本上升；还需要用难闻的吡啶，且吡啶在后处理中很难清除干净。化合物(Ⅵ)不稳定，需要现做现用，给生产带来了不便，而在缩合条件下，化合物(Ⅵ)也易发生分子内的消除，导致化合物(Ⅵ)用量较大、反应收率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，原料易得、操作简单、反应条件温和，可以高收率、高纯度地得到目标化合物，避免了使用昂贵的三氟甲磺酸酐，同时也避免了使用具有难闻气味的吡啶。具体而言，本专利技术包含以下几个步骤：(a)在三苯基膦和偶氮二羧酸二酯作用下，(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)发生Mitsunobu缩合反应，生成(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物；(b)化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物在盐酸水溶液作用下，得到西拉普利粗品，随后经重结晶得到西拉普利(Ⅰ)。本专利技术涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应是在三苯基膦作用下进行的，所用的三苯基膦的用量优选为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应是在偶氮二羧酸二酯作用下进行的，所述的偶氮二羧酸二酯为偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二(对氯苄基)酯中至少一种。所用的偶氮二羧酸二酯的用量优选为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应中，反应温度为0～60℃。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应完成后无需提纯处理，直接进行下一步反应。本专利技术所述从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物的反应的操作过程大致如下：在反应瓶中加入化合物(Ⅱ)、化合物(Ⅲ)、三苯基膦、四氢呋喃，滴加偶氮二羧酸二酯，在0～60℃下反应1～24小时。反应完后，直接用作下一步反应。本专利技术所述从化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物制备西拉普利(Ⅰ)的反应中，反应温度为10～65℃。本专利技术所述从化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物制备西拉普利(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：往上一步的反应液中加入盐酸水溶液，在10～65℃下反应1～24小时。反应完成后，减压除去四氢呋喃。加入乙酸乙酯萃取，分出水层。水层用碱中和至pH为5～6，析出固体，抽滤，经重结晶后得到西拉普利(Ⅰ)。本技术方案与
技术介绍
相比，本专利技术的优点在于：1.采用(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)缩合，避免了昂贵的三氟甲磺酸酐和难闻的吡啶的使用；2.(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)缩合得到化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)混合物。化合物(Ⅴ)遇到水会转化成(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基](羟基三苯基膦)氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅸ)。化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)在酸的作用下会同时发生脱叔丁基反应以及氮磷键的水解反应，转化为西拉普利(Ⅰ)。从化合物(Ⅴ)水解而来的化合物(Ⅸ)在酸的作用下，也能同时发生脱叔丁基反应以及氮磷键的水解反应，转化为西拉普利(Ⅰ)。因此，该路线第一步反应无需进行任何后处理，直接用于下一步反应，简化了操作，提高了收率，降低了成本。具体实施方式下面通过实施例具体说明本专利技术的内容：实施例1：(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)混合物的合成在反应瓶中加入化合物Ⅱ(56.7g，0.2mol)、化合物Ⅲ(62.5g，0.3mol)、三苯基磷(209.8g，0.8mol)和四氢呋喃(1L)。0℃下，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(161.7g，0.8mol)，滴完后室温反应10h。反应完成后，无需提纯，直接投入下一步反应。取出少量反应液旋干，得到油状物。将油状物进行柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝5:1)，得到0.84g化合物(Ⅳ)和1.1g化合物(Ⅸ)(由化合物Ⅴ转化而来)。化合物(Ⅳ)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25-1.40(m,4H),1.46(s,9H),1.45-1.50(m,1H),1.65-1.80(m,3H),1.95-2.09(m,3H),2.28-2.31(d,J＝11.2Hz,1H),2.49-2.53(m,1H),2.72-2.78(m,2H),2.93-2.96(d,J＝13.6Hz,1H),3.05-3.11(t,J＝12.2Hz,1H),3.35-3.44(m,2H),4.10-4.25(m,4H),4.95-4.96(d,J＝5.2Hz,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，包含如下步骤：(a)、(1S,9S)‑9‑氨基‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)‑2‑羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下生成(1S,9S)‑9‑[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)‑9‑[[(1S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]氨基]八氢‑10‑氧代‑6H‑哒嗪并[1,2‑a][1,2]二氮杂‑1‑羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物；

【技术特征摘要】
1.一种含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，包含如下步骤：(a)、(1S,9S)-9-氨基-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅱ)与(R)-2-羟基苯丁酸乙酯(Ⅲ)在三苯基膦、偶氮二羧酸二酯的作用下生成(1S,9S)-9-[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯(Ⅳ)和(1S,9S)-9-[[(1S)-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]八氢-10-氧代-6H-哒嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂-1-羧酸叔丁酯三苯基磷盐(Ⅴ)的混合物；(b)、化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物在盐酸水溶液的作用下，生成西拉普利粗品，随后经重结晶得到西拉普利(Ⅰ)；2.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应是在三苯基膦作用下进行的，三苯基膦的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。3.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特征在于：从化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的混合物的反应是在偶氮二羧酸二酯的作用下进行的，所用的偶氮二羧酸二酯的用量为化合物(Ⅱ)的1.0～5.0当量。4.根据权利要求1所述的含六氢哒嗪酸结构的西拉普利的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈欢生，董思嘉，鲁灿，苏麟，
申请(专利权)人：厦门医学院，
类型：发明
国别省市：福建,35