Compositions and methods for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease are disclosed. In some implementations, the compositions comprise peptides that destroy the binding between PTP_and APP and prevent the processing of APP's beta amyloid protein without affecting other major substrates of beta secretase and gamma secretase. Alternatively, in some implementations, fragments of antibodies or antibodies against PTP_or APP may be used to destroy the binding between PTP_and APP. In some implementations, the compositions comprise compounds or enzymes that restore the peripheral balance of PTP_ligand CS and HS, thereby preventing abnormal increase in the processing of amyloid beta protein in APP. Compositions and methods disclosed herein may be combined for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性疾病的肽和方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月12日提交的美国临时申请号62/335,159的权益,该美国临时申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆形式,并且在65岁之后其患病风险升高。随着老龄化人群的急剧膨胀,预计AD将给世界带来压倒性的医疗负担。阿尔茨海默病(AD)的明确病理标志是脑中β淀粉样(Aβ)肽的逐渐聚集,该过程还称为β淀粉样变性,其通常伴随有神经炎症和形成含有Tau微管结合蛋白的神经元纤维缠结_1。来自人类遗传研究的证据表明,由基因突变引起的Aβ的过度产生不可避免地造成细胞毒性事件的级联,最终导致脑功能的神经退行性变和衰退。因此,Aβ肽在脑中的积累(尤其是以其可溶形式)被认为是罹患AD的主要罪魁祸首1。在脑中,Aβ肽主要来源于β-分泌酶和γ-分泌酶对神经元淀粉样前体蛋白(APP)的顺序裂解。然而,尽管进行了数十年的研究,但我们对遗传性淀粉样分泌酶活性的分子调节仍知之甚少,这妨碍了设计具体地靶向APP遗传性淀粉样通路的治疗剂的步伐。对β-分泌酶和γ-分泌酶活性的药理学抑制虽然有效地抑制了Aβ的产生,但是干扰了它们的其他底物上的分泌酶的生理功能。因此,此类干预策略通常原本就与不利的副作用相关联,这导致过去的几次临床试验失败2-4。迄今为止,不存在可用于预防AD的发病或者抑制其恶化的治疗方案。除Aβ之外,Tau是已经在AD中进行了深入研究的另一个生物标记物。患者认知能力的下降有时与Tau病变的相关性比与Aβ负荷的相关性更大5,6。压倒性的证据还表明Tau的故障导致突触损失和神经 ...
【技术保护点】
1.一种肽,所述肽用于治疗或预防神经退行性疾病,所述肽包含:淀粉样前体蛋白(APP)的诱饵片段、受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)的诱饵片段或其组合,以及血脑屏障渗透序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.12 US 62/335,1591.一种肽,所述肽用于治疗或预防神经退行性疾病,所述肽包含:淀粉样前体蛋白(APP)的诱饵片段、受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)的诱饵片段或其组合,以及血脑屏障渗透序列。2.根据权利要求1所述的肽,其中所述APP的诱饵片段是包含SEQIDNO:1的至少5个连续氨基酸的肽。3.根据权利要求2所述的肽,其中所述APP的诱饵片段是包含SEQIDNO:1的至少10个连续氨基酸的肽。4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽,其中所述APP的诱饵片段包含选自SEQIDNO:88、SEQIDNO:91、SEQIDNO:101、SEQIDNO:112、SEQIDNO:139、SEQIDNO:151、SEQIDNO:157、SEQIDNO:251、SEQIDNO:897、SEQIDNO:900的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的肽,其中所述PTPσ的诱饵片段是包含SEQIDNO:442的至少4个连续氨基酸的肽。6.根据权利要求5所述的肽,其中所述PTPσ的诱饵片段是包含SEQIDNO:442的至少10个连续氨基酸的肽。7.根据权利要求5所述的肽,其中所述PTPσ的诱饵片段包含氨基酸序列SEQIDNO:898、SEQIDNO:899、SEQIDNO:655或SEQIDNO:769。8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽,其中所述血脑屏障渗透序列包含氨基酸序列SEQIDNO:880、SEQIDNO:883、SEQIDNO:888、SEQIDNO:894、SEQIDNO:895、SEQIDNO:896。9.根据权利要求1至6中任一项所述的肽,其中所述肽是环状的。10.一种组合物,包含根据权利要求1至9中任一项所述的肽,并且还包含药学上可接受的赋形剂。11.一种抗APP或PTPσ的抗体或抗体片段,所述抗APP或PTPσ的抗体或抗体片段用于治疗或预防神经退行性疾病,其中所述抗体或抗体片段结合APP上的表位或PTPσ上的表位。12.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段,其中所述APP上的表位是在所述APP的E1和E2结构域之间的肽序列。13.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段,其中所述PTPσ上的表位是PTPσIG1结构域上的肽序列。14.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段,其中所述PTPσ上的表位是整个PTPσIG1结构域或SEQIDNO:442。15.根据权利要求11至14中任一项所述的抗体或抗体片段,还包含药学上可接受的赋形剂。16.一种或多种化合物或酶,所述一种或多种化合物或酶用于治疗或预防神经退行性疾病,其中所述化合物或酶恢复脑中硫酸软骨素(CS)和硫酸乙酰肝素(HS)的生理分子平衡。17.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶,其中所述化合物或酶是肝素的类似物、HS的类似物、肝素的模拟物、HS的模拟物、乙酰肝素酶的抑制剂、软骨素酶ABC(ChABC)或其组合。18.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶,其中所述化合物是乙酰肝素酶的抑制剂。19.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶,其中所述化合物是肝素或HS的类似物或模拟物。20.根据权利要求16所述的化合物或酶,其中所述化合物或酶是ChABC...
【专利技术属性】
技术研发人员:沈颖捷,谷远征,徐葵,
申请(专利权)人:俄亥俄州创新基金会,
类型:发明
国别省市:美国,US
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