用于治疗病理性肌肉损失和虚弱的NOPE制造技术

提供了用NOPE细胞外结构域(ECD)多肽和NOPE ECD融合分子治疗肌肉萎缩和其他紊乱的方法。

NOPE for the treatment of pathological muscle loss and weakness

The method of treating muscle atrophy and other disorders with NOPE extracellular domain (ECD) polypeptide and NOPE ECD fusion molecule is provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗病理性肌肉损失和虚弱的NOPE
提供了用NeighborofPuncE11(NOPE)，诸如NOPE细胞外结构域(ECD)多肽和NOPEECD融合分子治疗肌肉萎缩和其他紊乱的方法。背景骨骼肌损失和身体虚弱是许多废用性状况的常见特征，所述许多废用性状况诸如卧床休息和衰老，神经肌肉损伤诸如ALS和脊髓损伤，以及慢性疾病包括癌症、糖尿病和心力衰竭。肌肉损失降低生理功能，而且还不利地影响患者预后并且增加死亡率(Cohen等人NatureRevDrugDisc2015.14,58-74)。因此，对用于治疗或预防与肌肉质量、肌肉强度、和肌肉功能中的任何一种或组合的减少相关的疾病的有效疗法的存在需求。转化生长因子-β(TGF-β)超家族含有共有共同的序列元件和结构基序的多种分泌的生长因子。肌生成抑制蛋白，也称为生长和分化因子(GDF-8)，是TGF-β超家族的成员，并且在哺乳动物中是高度保守的。肌生成抑制蛋白已被表征为骨骼肌质量的负调节物(McPherronAC,LawlerAM,LeeSJ.1997.Nature387(6628):83–90)，且肌生成抑制蛋白的遗传失活或中和与发育期和成年期期间增加的肌肉质量相关(Schuelke等人,NEnglJMed2004,350:2682-8和LeeSJAnnuRevCellDevBiol.2004；20:61-86)。另外，在许多肌肉萎缩状况中，肌生成抑制蛋白的循环水平被增加(HanHQ,MitchWE.CurrOpinSupportPalliatCare2011Dec；5(4):334-41和Elkina等人JCachexiaSarcopeniaMuscle2011；2:143–151)。作为肌肉萎缩和虚弱的紊乱的治疗策略，抑制肌生成抑制蛋白的方法已表现出具有药物阻滞的潜力，在多种疾病(包括癌症恶病质和肾衰竭)动物模型中显示出预防或逆转肌肉损失并延长寿命(如CurrOpinDrugDiscovDevel.2008Jul；11(4):487-94.和IntJBiochemCellBiol.2013Oct；45(10):2333-47.中所综述)。然而，目前未批准任何疗法，并且因此仍存在需求。NOPE是一种直接结合并中和肌生成抑制蛋白以及密切相关的家族成员GDF11的蛋白，并提供了一种增加骨骼肌质量的新方法。这可以提供用于治疗或预防与肌肉萎缩相关的疾病的有效疗法。概述在一些实施方案中，提供了减少或延迟患有肌肉萎缩或处于肌肉萎缩风险的受试者中的肌肉萎缩的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。在一些实施方案中，受试者患有选自以下的至少一种状况：慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病、终末期肾病、慢性心力衰竭、癌症、危重疾患肌病、危重疾患多发性神经病、中风、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解(centralpontinemyelolysis)、肾上腺脑白质营养不良、沃勒变性(Walleriandegeneration)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’sdisease)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、创伤性脑损伤、亚历山大病(Alexander’sdisease)、佩梅病(PelizaeusMerzbacherdisease)、球形细胞脑白质营养不良、和肌肉减少症。在一些实施方案中，提供了治疗肌肉损伤的方法，所述方法包括向患有肌肉损伤的受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。在一些实施方案中，肌肉损伤选自手术相关的肌肉损伤、创伤性肌肉损伤、工作相关的骨骼肌损伤、和过度训练相关的肌肉损伤。在一些实施方案中，提供了治疗肌肉退行性紊乱的方法，所述方法包括向患有肌肉退行性紊乱的受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。在一些实施方案中，肌肉退行性紊乱选自肌营养不良、肌强直性营养不良、多肌炎、和皮肌炎。在一些实施方案中，肌肉退行性紊乱是肌营养不良。在一些实施方案中，肌营养不良选自杜氏肌营养不良(Duchennemusculardystrophy)、贝克肌营养不良(Beckermusculardystrophy)、先天性肌营养不良(福山型(Fukuyama))、埃-德肌营养不良(EmeryDreifussmusculardystrophy)、肢带肌营养不良和面肩肱型肌营养不良。在一些实施方案中，肌肉退行性紊乱是肌强直性营养不良。在一些实施方案中，肌强直性营养不良选自I型肌强直性营养不良、II型肌强直性营养不良、和先天性肌强直。在多种实施方案中，治疗包括以下中的至少一种：延迟肌肉萎缩的进展、改善受试者的6分钟步行距离(6MWD)、减少体力下降、延迟改变生活的事件的发生、改善独立性、减少住院治疗、以及延迟对辅助生活安排的需要。在一些实施方案中，受试者的6MWD在治疗12个月后被增加了至少10米、或至少20米、或至少30米。在一些实施方案中，该方法包括延迟对轮椅的需要和/或延迟呼吸机的放置。在一些实施方案中，提供了治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，所述方法包括向患有ALS的受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。在一些实施方案中，治疗ALS包括以下中的至少一种：延迟ALS的进展、减少体力下降、改善用力肺活量、减缓用力肺活量下降、减缓受试者在ALS功能评定量表(ALSFRS)上的评分下降、改善受试者在ALSFRS上的评分、延迟改变生活的事件的发生、和提高受试者的存活时间。在一些实施方案中，该方法包括延迟气管造口术和/或延迟经皮内窥镜胃造口术(percutaneousendoscopicgastrostomy)(PEG)的布置。在多种实施方案中，施用NOPE细胞外结构域(ECD)多肽增加I型慢肌肉质量和/或降低脂肪质量。在一些实施方案中，提供了增加I型慢肌肉质量的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。在一些实施方案中，提供了降低脂肪质量的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。在一些实施方案中，提供了NOPE细胞外结构域(ECD)多肽用于减少或延迟患有肌肉萎缩或处于肌肉萎缩风险的受试者中的肌肉萎缩的用途。在一些实施方案中，受试者患有选自以下的至少一种状况：慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病、终末期肾病、慢性心力衰竭、癌症、危重疾患肌病、危重疾患多发性神经病、中风、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解、肾上腺脑白质营养不良、沃勒变性、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、创伤性脑损伤、亚历山大病、佩梅病、球形细胞脑白质营养不良、和肌肉减少症。在一些实施方案中，提供了NOPE细胞外结构域(ECD)多肽用于治疗受试者中的肌肉损伤的用途。在一些实施方案中，肌肉损伤选自手术相关的肌肉损伤、创伤性肌肉损伤、工作相关的骨骼肌损伤、和过度训练相关的肌肉损伤。在一些实施方案中，提供了NOPE细胞外结构域(ECD)多肽用于治疗受试者中的肌肉退行性紊乱的用途。在一些实施方案中，肌肉退行性紊乱选自肌营养不良、肌强直性营养不良、多肌炎、和皮肌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种减少或延迟患有肌肉萎缩或处于肌肉萎缩风险的受试者中的肌肉萎缩的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.25 US 62/326,9141.一种减少或延迟患有肌肉萎缩或处于肌肉萎缩风险的受试者中的肌肉萎缩的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有选自以下的至少一种状况：慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病、终末期肾病、慢性心力衰竭、癌症、危重疾患肌病、危重疾患多发性神经病、中风、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩、多发性硬化、进行性多灶性脑白质病、脑脊髓炎、脑桥中央髓鞘溶解、肾上腺脑白质营养不良、沃勒变性、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、创伤性脑损伤、亚历山大病、佩梅病、球形细胞脑白质营养不良、和肌肉减少症。3.一种治疗肌肉损伤的方法，所述方法包括向患有肌肉损伤的受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述肌肉损伤选自手术相关的肌肉损伤、创伤性肌肉损伤、工作相关的骨骼肌损伤、和过度训练相关的肌肉损伤。5.一种治疗肌肉退行性紊乱的方法，所述方法包括向患有肌肉退行性紊乱的受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肌肉退行性紊乱选自肌营养不良、肌强直性营养不良、多肌炎、和皮肌炎。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述肌肉退行性紊乱是肌营养不良。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述肌营养不良选自杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、先天性肌营养不良(福山型)、埃-德肌营养不良、肢带肌营养不良、和面肩肱型肌营养不良。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述肌肉退行性紊乱是肌强直性营养不良。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述肌强直性营养不良选自I型肌强直性营养不良、II型肌强直性营养不良、和先天性肌强直。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗包括以下中的至少一种：延迟肌肉萎缩的进展、改善所述受试者的6分钟步行距离(6MWD)、减少体力下降、延迟改变生活的事件的发生、改善独立性、减少住院治疗、以及延迟对辅助生活安排的需要。12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者的6MWD在治疗12个月后被增加了至少10米、或至少20米、或至少30米。13.根据权利要求5至12中任一项所述的方法，其中所述方法包括延迟对轮椅的需要和/或延迟呼吸机的放置。14.一种治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)的方法，所述方法包括向患有ALS的受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。15.根据权利要求14所述的方法，其中治疗ALS包括延迟ALS的进展、由减少体力下降、改善用力肺活量、减缓用力肺活量下降、减缓所述受试者在ALS功能评定量表(ALSFRS)上的评分下降、改善所述受试者在ALSFRS上的评分、延迟改变生活的事件的发生、和提高所述受试者的存活时间组成的组中的至少一种。16.根据权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述方法包括延迟气管造口术和/或延迟经皮内窥镜胃造口术(PEG)的布置。17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中施用所述NOPE细胞外结构域(ECD)多肽增加I型慢肌肉质量和/或降低脂肪质量。18.一种增加I型慢肌肉质量的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。19.一种降低脂肪质量的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的NOPE细胞外结构域(ECD)多肽。20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述NOPE细胞外结构域(ECD)多肽是NOPEECD融合分子。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述NOPEECD多肽或NOPEECD融合分子能够以小于100nM的KD结合肌生成抑制蛋白。22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述NOPEECD多肽或NOPEECD融合分子抑制肌生成抑制蛋白介导的SMAD2/3活化。23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述NOPEECD多肽或NOPEECD融合分子包含SEQIDNO:1的氨基酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚伦·柯蒂斯·辛肯，艾米·W·许，亚尼内·鲍尔斯，沃伦·詹姆斯·罗克，艾伦·詹姆斯·拉塞尔，
申请(专利权)人：葛兰素史克知识产权开发有限公司，戊瑞治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB