基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法技术

本发明专利技术公开了基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法：通过整合非小细胞肺癌的肿瘤微环境内的所有已知自分泌和旁分泌通路，构建肿瘤微环境细胞间信号网络和量化模型，量化模型包括36个受体靶点参数：受体对应的细胞因子对细胞的增殖的上调作用比率和对另一种细胞因子的分泌过程的上调作用比率；采取四个受体靶点相组合进行治疗模拟分析，以相同用药强度下治疗前后的肺癌细胞浓度差为指标，通过对各靶点组合策略的对照分析筛选得到最优靶点组合。本发明专利技术提供的最优靶点组合策略分析方法在考虑到靶点间非线性协同作用的情况下，选择出肿瘤微环境细胞间信号网络中最有效抑制肿瘤生长的靶点组合，解决了多靶点药物设计的靶点组合选取问题。

【技术实现步骤摘要】
基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法
本专利技术涉及系统生物学和肿瘤多靶治疗领域，特别涉及一种基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法。
技术介绍
现代药物研发的主要思路就是通过药物来抑制疾病发病机制中某一分子靶点而使机体恢复健康。但是，经过了近20年对高选择性靶点配体的集中研发，候选新药经临床试验后成功上市的比例不但没有增加，反而不断下降，这一现象对现有的药物研发思路形成了极大的挑战。近年来系统生物学的出现和不断发展为药物发现提供了一种全新的思路——多靶点药物治疗。系统生物学的核心便是生物学的系统论与计算生物学模型的建立。同时，对疾病网络系统的进一步研究和认识也揭示了单独对某一靶点进行调节，在复杂疾病治疗中有局限性。多靶点药物治疗，简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。计算生物学是指开发和应用数据分析及理论的方法、数学建模、计算机仿真技术等。通过数学建立各种计算模型，通过模型并结合实验数据来研究和预测癌症发生发展的过程。从数学的角度，来理解癌症发生发展的全过程，这是一个相当复杂的工作，需要阅读大量的癌症研究的论文和对数据进行综合提炼，从中寻找其共性，建立合理的数学模型。而以往对癌症发生机制的研究主要是从生物学的角度来发现一些现象，缺乏对现象的总结和背后机理的研究。肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存和发展的物质基础，肿瘤微环境和肿瘤细胞是一个相互依存、相互促进的整体。肿瘤微环境具有低氧、低pH、高间质液压的生理特性，其中存在着多种基质细胞、调控因子和蛋白酶等物质，为肿瘤的发生、发展、侵袭、转移、抵抗药物治疗和免疫反应等提供必要的物质基础。因此靶向肿瘤微环境的治疗策略成为治疗肿瘤的新思路，利用肿瘤微环境内的靶点和生理特性，靶向药物和靶向制剂能够更好地聚集在肿瘤部位，呈现出更好的治疗效果。为解决多靶点作用药物设计提供了新策略。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，在考虑到靶点间非线性协同作用的情况下，选择出癌症机制中最有效抑制肿瘤生长的靶点组合，解决了多靶点药物设计的靶点组合选取问题。本专利技术采用如下技术方案：一种基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，包括以下步骤：(1)通过整合非小细胞肺癌的肿瘤微环境内的所有已知自分泌和旁分泌通路，构建肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络；(2)根据肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络建立肿瘤微环境的量化模型，所述的量化模型包括36个受体靶点参数，所述的受体靶点参数包括受体对应的细胞因子对细胞的增殖的调节作用比率、细胞因子对另一种细胞因子的分泌过程的调节作用比率；(3)选取四个受体靶点相组合进行治疗模拟分析，通过定量调节受体靶点参数来模拟靶向治疗的强度，以相同用药强度下治疗前后的肺癌细胞浓度差为指标，从四个受体靶点的若干组合中，筛选得到最优靶点组合。所述的调节作用比率包括上调作用比率和下调作用比率。在步骤(1)中，肿瘤微环境内的细胞有6种：肺癌细胞、癌相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞M1和M2、间充质干细胞以及上皮细胞；肿瘤微环境内的细胞因子有18种：IL-1β(白介素1β)、IL-6(白介素-6)、IL-8(白介素-8)、IL-10(白介素-10)、VEGF(血管内皮生长因子)、PDGF(血小板衍生生长因子)、EGF(表皮细胞生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)、HGF(肝细胞生长因子)、IGF-1(胰岛素一号增长因子)、PGE2(前列腺素E2)、TGF-β(转化生长因子-β)、SDF-1/CXCL12(基质细胞衍生因子－1)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)、MCP-1/CCL2(单核细胞趋化蛋白-1)、IFN-γ(γ-干扰素)、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)。在步骤(2)中，以肺肿瘤微环境的微流体作为研究对象。具体地，以肺肿瘤微环境的平均浓度取1ml微流体作为研究对象。所述的量化模型的输出为肿瘤微环境内的细胞浓度和细胞因子浓度的时间序列，所述细胞浓度和细胞因子浓度的时间序列是采用四阶-五阶Runge-Kutta算法，分别对关于细胞和细胞因子的浓度变化率的常微分方程进行数值积分得到。所述的细胞的浓度变化率为细胞的生长速率，所述的细胞因子的浓度变化率为细胞因子的分泌速率。肿瘤微环境内的细胞的初始生长速率和细胞因子的初始分泌速率根据肺肿瘤微环境的实际数值得出，不同微环境的初始生长速率和初始分泌速率不同。所述的生长速率和分泌速率为瞬时生长速率，最大时间步长为0.01h，相对误差容限为10-6，根据初始生长速率和初始浓度或初始分泌速率和初始浓度可以得到每个时间步长的瞬时生长速率或瞬时分泌速率，通过四阶-五阶Runge-Kutta算法进行数值积分计算治疗时间内对应的浓度时间序列。所述的肿瘤微环境内的细胞的生长速率通过基本的种群动力学公式进行刻画，所述的生长速率包括基础增殖速率、凋亡速率、前体细胞的分化和迁移速率和另一种细胞的突变、分化和去分化速率。优选的，生长速率同时被肿瘤微环境内可溶性信号传导介质以希尔函数的方式进行定量调节。所述的肿瘤微环境内的细胞的生长速率为：其中，xi为第i种细胞的浓度；式中，前体细胞的分化、迁移：Ni为与第i种细胞有关联的细胞活动数量，Yk为第K个细胞活动项；增殖：ri为第i种细胞的基础增殖率，ximax为第i种细胞的最大浓度，αangiogenesis为血管新生因子，Ncytokine为细胞因子种类数量，Ncell为细胞种类数量；uil为第l种细胞因子对第i种细胞的增殖的上调作用比率，fim为判断第m种细胞因子对第i种细胞的增殖是否产生下调作用，取值0或1，yl为第l种细胞因子的浓度，sil为第l种细胞因子对第i种细胞增殖的上调比率达到最大值一半时的饱和浓度，ym为第m种细胞因子的浓度，sim为第m种细胞因子对第i种细胞增殖的下调作用达到一半时的饱和浓度；凋亡：gin为判断第n种细胞因子对第i种细胞的凋亡是否产生下调作用，取值0或1，yn为第n种细胞因子的浓度，sin为第n种细胞因子对第i种细胞凋亡的下调作用达到一半时的饱和浓度；k细胞的突变、分化和去分化：mik为每个细胞周期内第k种细胞转化为第i种细胞的几率，uikp为第p种细胞因子对第k种细胞转化为第i种细胞的上调作用比率，hikq为判断第q种细胞因子对第k种细胞转化为第i种细胞是否产生下调作用，取值0或1。所述分泌速率通过基本的种群动力学公式进行刻画，包括细胞分泌速率和凋亡速率，所述的肿瘤微环境内的细胞因子的分泌速率为：其中，yj为第j种细胞因子的浓度，kjk为第k种细胞分泌第j种细胞因子的速率，xk为第k种细胞的浓度，dj为第j种细胞因子的降解速率；ujkl为第l种细胞因子对第k种细胞分泌第j种细胞因子的上调作用比率，yl为第l种细胞因子的浓度，sjkl为第l种细胞因子对第k种细胞分泌第j种细胞因子的上调比率达到最大值一半时的饱和浓度；vjkm为判断第m种细胞因子是否为第k种细胞分泌第j种细胞因子的必要条件，取值0或1；ym为第m种细胞因子的浓度，sjkm为第m种细胞因子对第k种细胞分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，包括以下步骤：(1)通过整合非小细胞肺癌的肿瘤微环境内的所有已知自分泌和旁分泌通路，构建肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络；(2)根据肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络建立肿瘤微环境的量化模型，所述的量化模型包括36个受体靶点参数，所述的受体靶点参数包括受体对应的细胞因子对细胞的增殖的调节作用比率、细胞因子对另一种细胞因子的分泌过程的调节作用比率；(3)选取四个受体靶点相组合进行治疗模拟分析，通过定量调节受体靶点参数来模拟靶向治疗的强度，以相同用药强度下治疗前后的肺癌细胞浓度差为指标，从四个受体靶点的若干组合中，筛选得到最优靶点组合。

【技术特征摘要】
1.基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，包括以下步骤：(1)通过整合非小细胞肺癌的肿瘤微环境内的所有已知自分泌和旁分泌通路，构建肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络；(2)根据肺癌的肿瘤微环境细胞间信号网络建立肿瘤微环境的量化模型，所述的量化模型包括36个受体靶点参数，所述的受体靶点参数包括受体对应的细胞因子对细胞的增殖的调节作用比率、细胞因子对另一种细胞因子的分泌过程的调节作用比率；(3)选取四个受体靶点相组合进行治疗模拟分析，通过定量调节受体靶点参数来模拟靶向治疗的强度，以相同用药强度下治疗前后的肺癌细胞浓度差为指标，从四个受体靶点的若干组合中，筛选得到最优靶点组合。2.根据权利要求1所述的基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的量化模型的输出为肿瘤微环境内的细胞浓度和细胞因子浓度的时间序列，所述细胞浓度和细胞因子浓度的时间序列是采用四阶-五阶Runge-Kutta算法，分别对关于细胞和细胞因子的浓度变化率的常微分方程进行数值积分得到。3.根据权利要求2所述的基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，其特征在于，所述的细胞的浓度变化率为细胞的生长速率，所述生长速率通过基本的种群动力学公式进行刻画，包括基础增殖速率、凋亡速率、前体细胞的分化和迁移速率和另一种细胞的突变、分化和去分化速率。4.根据权利要求3所述的基于肿瘤微环境信号网络的最优靶点组合策略分析方法，其特征在于，所述生长速率为：其中，xi为第i种细胞的浓度；式中，前体细胞的分化、迁移：Ni为与第i种细胞有关联的细胞活动数量，Yk为第K个细胞活动项；增殖：ri为第i种细胞的基础增殖率，ximax为第i种细胞的最大浓度，αangiogenesis为血管新生因子，Ncytokine为细胞因子种类数量，Ncell为细胞种类数量；uil为第l种细胞因子对第i种细胞的增殖的上调作用比率，fim为判断第m种细胞因子对第i种细胞的增殖是否产生下调作用，取值0或1，yl为第l种细胞因子的浓度，sil为第l种细胞因子对第i种细胞增殖的上调比率达到最大值一半时的饱和浓度，ym为第m种细胞因子的浓度，sim为第m种细胞因子对第i种细胞增殖的下调作用达到一半时的饱和浓度；凋亡：gin为判断第n种细胞因子对第i种细胞的凋亡是否产生下调作用，取值0或1，yn为第n种细胞因子的浓度，sin为第n种细胞因子对第i种细胞凋亡的下调作用达到一半时的饱和浓度；k细胞的突变、分化和去分化：mik为每个细胞周期内第k种细胞转化为第i种细胞的几率，uikp为第p种细胞因子对第k种细胞转化...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴禹，韩闯，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33