一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法技术

本发明专利技术属于纳米材料技术领域，公开了一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法。本发明专利技术制备方法将表面修饰酮基的介孔二氧化硅和末端含有酰肼基团的聚合物进行缩合反应，得到多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子。本发明专利技术制备方法工艺简单，制备得到的纳米粒子，其形貌均一，其粒径、比表面积、孔径和孔容都能通过控制反应条件进行调控，可作为载体，其具有良好的负载量，且能有效地封堵孔道，防止泄露；复合纳米粒子中连接孔道封堵剂的酰腙键可对pH4～5的酸性环境响应而发生断裂，可以控制孔道的打开与闭合，因此具有pH响应控制释放的性能；吗啉基团可以智能调节复合纳米粒子表面电荷，提高复合纳米粒子的分散性和稳定性。

Fabrication of mesoporous silica composite nanoparticles with multi-stage pH response

The invention belongs to the technical field of nanomaterials, and discloses a preparation method of multistage pH responsive mesoporous silica composite nanoparticles. The preparation method of the invention synthesizes mesoporous silica surface modified with ketone group and polymer containing hydrazide group at the end to obtain multistage pH responsive mesoporous silica composite nanoparticles. The preparation method has the advantages of simple process, uniform morphology, uniform particle size, specific surface area, pore size and pore volume, which can be controlled by controlling reaction conditions, and can be used as a carrier with good loading capacity, and can effectively block the pore channels and prevent leakage; the acylhydrazone bond connecting the pore blocking agent in the composite nanoparticles can respond to the acidic environment of pH 4-5. When the fracture occurs, the opening and closing of the channel can be controlled, so it has the property of pH response to control the release. Morpholine group can intelligently adjust the surface charge of the composite nanoparticles and improve the dispersion and stability of the composite nanoparticles.

【技术实现步骤摘要】
一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法
本专利技术属于纳米材料
，特别涉及一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法。
技术介绍
介孔材料在催化剂、工业分离、燃料电池、生物医药等方面都有很大的前景。介孔二氧化硅纳米粒子是目前应用最广泛的有序介孔材料。介孔二氧化硅之所以受到广大研究者的关注，主要因为其合成方法简单，形貌可调、粒径可控、孔径均一且大小可调，孔道可以提供空间用来负载客体分子；其次，其成品性状稳定均一，相对于生物有机材料为基础的纳米载体，理化性质更加稳定，不易受外界因素影响；再者，具有良好的生物相容性。此外，介孔二氧化硅表面存在大量的羟基，可以进行化学修饰。为了使介孔二氧化硅纳米粒子适应不同环境中的应用，研究者结合刺激响应体系可以对外界环境中的不同刺激产生不同的响应进而实现不同的功能，制备了一系列具有刺激响应的介孔二氧化硅纳米粒子。目前已经报道了针对不同刺激的刺激响应介孔二氧化硅材料，比如pH、温度、光、还原性、酶、电场、磁场等，材料根据刺激发生结构或性质等一系列的变化发生响应。比如专利CN107648614A公布了一种内外双重刺激响应的纳米传输载体，该载体以介孔硅纳米粒子为核心，通过二硫键在表面偶联水溶性良好的阳离子聚合物；然后通过阳离子聚合物在纳米粒子表面引入2,3-二甲基马来酸酐，构建外层为pH刺激响应，内层为氧化还原响应的由外层到内层逐级刺激响应的特性。近几年，功能化的介孔二氧化硅纳米粒子在抗癌药物载体领域受到了极大的关注。但是，目前大部分药物载体面临细胞摄取率低的问题，导致进入细胞的药物浓度低于治疗水平，无法达到预期的治疗效果。提高肿瘤细胞对纳米粒子的吸收，是提高药物治疗效果的有效且易实现的方式。有研究表明，纳米粒子的表面电荷对细胞对粒子的吸收起着重要的作用。由于肿瘤细胞膜带负电荷，带正电荷的粒子更容易被肿瘤组织保留，且更容易被肿瘤细胞内化。然而，血液中含有大量带有负电荷的蛋白质，带正电荷的纳米粒子在血液中容易聚集，进而导致迅速被清除，相反带负电荷的粒子可以延长粒子的循环时间，以及肿瘤组织对粒子的吸收或渗透。因此，纳米载药粒子在不同的传输阶段被希望具有不同的表面电荷。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法。本专利技术方法先采用溶胶-凝胶法制得有序介孔二氧化硅纳米粒子；将其与含有氨基的硅烷偶联剂反应制备表面氨基化的介孔二氧化硅，然后与丙酮酸进行酰化反应得到表面修饰酮基的介孔二氧化硅；通过酯化反应得到一端修饰吗啉基团的聚乙二醇，并作为引发剂，依次经过与D,L-丙交酯的开环反应、4-硝基苯基氯甲酸酯的酯化反应和水合肼的还原反应，得到末端含有酰肼基团的聚合物；再将表面修饰酮基的介孔二氧化硅与末端含有酰肼基团的聚合物的通过缩合反应形成酰腙键，得到多级pH响应的介孔二氧化硅复合纳米粒子。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法，将表面修饰酮基的介孔二氧化硅和末端含有酰肼基团的聚合物进行缩合反应，得到多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子。本专利技术制备方法包括以下步骤：(1)先采用溶胶-凝胶法制得有序介孔二氧化硅纳米粒子；将其与含有氨基的硅烷偶联剂反应制备表面氨基化的介孔二氧化硅，然后与丙酮酸进行酰化反应得到表面修饰酮基的介孔二氧化硅；(2)通过酯化反应得到一端修饰吗啉基团的聚乙二醇，并作为引发剂，依次经过与D,L-丙交酯的开环反应、4-硝基苯基氯甲酸酯的酯化反应和水合肼的还原反应，得到末端含有酰肼基团的聚合物；(3)表面修饰酮基的介孔二氧化硅与末端含有酰肼基团的聚合物通过缩合反应形成酰腙键，得到多级pH响应的介孔二氧化硅复合纳米粒子。本专利技术制备方法具体包括以下步骤：(1)采用溶胶-凝胶法制得有序介孔二氧化硅纳米粒子；(2)将有序介孔二氧化硅纳米粒子和3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)、有机溶剂混合，100～110℃下反应24～48h，经过分离，去除模板剂，干燥得到表面氨基化的介孔二氧化硅(MSN-NH2)；(3)将步骤(2)得到的产物和丙酮酸、催化剂体系B溶解在水中，室温下反应24～48h，得到表面修饰酮基的介孔二氧化硅(MSN-PA)；(4)将聚乙二醇、吗啉-4-基乙酸盐酸盐、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶溶解于有机溶剂中，搅拌均匀，加入缩合剂，30～50℃反应24～36h，得到一端修饰吗啉的亲水聚合物(Morp-PEG-OH)；(5)在真空条件下，将步骤(4)得到的产物和疏水单体混合，80～90℃搅拌1～2h；在惰性气体保护下，加入有机溶剂中，将温度升到110～130℃，加入辛酸亚锡，140～150℃反应6～12h，得到两亲性聚合物(MOP)；(6)在惰性气体保护下，将步骤(5)得到的产物和4-硝基苯基氯甲酸酯、缚酸剂溶解在有机溶剂，冰浴反应0.5～2h后，室温下反应24～48h，得到末端酯化的聚合物(MOP-NPC)；(7)将步骤(6)得到的产物和水合肼、溶剂混合，室温反应24～48h，得到末端具有酰肼基团的聚合物(MOP-NHNH2)；(8)将步骤(3)得到的产物分散在溶剂中，加入催化体系B，活化，加入步骤(7)得到的聚合物溶液，室温反应24～48h，得到具有多级pH响应的介孔二氧化硅复合纳米粒子(MSN-hyd-MOP)。本专利技术制备方法中，各步骤反应物的质量份数如下：步骤(2)中，含模板剂的二氧化硅34.58～51.39份；3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)48.61～65.42份；步骤(3)中，氨基化的介孔二氧化硅34.48～41.67份；丙酮酸52.08～60.35份；催化剂体系B催化量；步骤(4)中，聚乙二醇65.38～85.00份；吗啉-4-基乙酸盐酸盐5.15～11.87份；缚酸剂4.29～9.91份；4-二甲氨基吡啶0.18～0.42份；缩合剂5.38～12.42份；步骤(5)中，步骤(4)所得产物17.41～29.69份；疏水单体70.28～82.57份；辛酸亚锡0.02～0.03份；步骤(6)中，步骤(5)所得产物86.18～92.87份；4-硝基苯基氯甲酸酯6.10～11.84份；缚酸剂1.03～1.98份；步骤(7)中，步骤(6)所得产物89.80～94.85份；水合肼5.15～10.20份；步骤(8)中，修饰酮基的介孔二氧化硅55.56～62.50份；末端酰肼化的聚合物18.75～29.78份；催化剂体系B催化量。步骤(1)中，所述溶胶-凝胶法为常规方法即可，如可包括以下步骤：将模板剂、催化剂A溶解在溶剂中，在80～90℃下搅拌20～30min后，加入硅源，反应2～3h，得到含有模板剂的介孔二氧化硅。优选地，各组分质量份用量为：模板剂0.15～0.25份；催化剂A催化量；硅源0.95～0.96份；水98.75～98.84份。本专利技术制备方法中，未进行具体限定的试剂均为本领域常规使用的试剂即可。步骤(1)中，所述的模板剂为十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)中的至少一种，优选为CTAB。步骤(1)中，所述的硅源为正硅酸甲酯、正硅酸乙酯(TEOS)、正硅酸丙酯和硅酸钠中的至少一种，优选为正硅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法，其特征在于将表面修饰酮基的介孔二氧化硅和末端含有酰肼基团的聚合物进行缩合反应，得到多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子。

【技术特征摘要】
1.一种多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法，其特征在于将表面修饰酮基的介孔二氧化硅和末端含有酰肼基团的聚合物进行缩合反应，得到多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子。2.根据权利要求1所述的多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)先采用溶胶-凝胶法制得有序介孔二氧化硅纳米粒子；将其与含有氨基的硅烷偶联剂反应制备表面氨基化的介孔二氧化硅，然后与丙酮酸进行酰化反应得到表面修饰酮基的介孔二氧化硅；(2)通过酯化反应得到一端修饰吗啉基团的聚乙二醇，并作为引发剂，依次经过与D,L-丙交酯的开环反应、4-硝基苯基氯甲酸酯的酯化反应和水合肼的还原反应，得到末端含有酰肼基团的聚合物；(3)表面修饰酮基的介孔二氧化硅与末端含有酰肼基团的聚合物通过缩合反应形成酰腙键，得到多级pH响应的介孔二氧化硅复合纳米粒子。3.根据权利要求1所述的多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法，其特征在于具体包括以下步骤：(1)采用溶胶-凝胶法制得有序介孔二氧化硅纳米粒子；(2)将有序介孔二氧化硅纳米粒子和3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)、有机溶剂混合，100～110℃下反应24～48h，经过分离，去除模板剂，干燥得到表面氨基化的介孔二氧化硅；(3)将步骤(2)得到的产物和丙酮酸、催化剂体系B溶解在水中，室温下反应24～48h，得到表面修饰酮基的介孔二氧化硅；(4)将聚乙二醇、吗啉-4-基乙酸盐酸盐、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶溶解于有机溶剂中，搅拌均匀，加入缩合剂，30～50℃反应24～36h，得到一端修饰吗啉的亲水聚合物；(5)在真空条件下，将步骤(4)得到的产物和疏水单体混合，80～90℃搅拌1～2h；在惰性气体保护下，加入有机溶剂中，将温度升到110～130℃，加入辛酸亚锡，140～150℃反应6～12h，得到两亲性聚合物；(6)在惰性气体保护下，将步骤(5)得到的产物和4-硝基苯基氯甲酸酯、缚酸剂溶解在有机溶剂，冰浴反应0.5～2h后，室温下反应24～48h，得到末端酯化的聚合物；(7)将步骤(6)得到的产物和水合肼、溶剂混合，室温反应24～48h，得到末端具有酰肼基团的聚合物；(8)将步骤(3)得到的产物分散在溶剂中，加入催化体系B，活化，加入步骤(7)得到的聚合物溶液，室温反应24～48h，得到具有多级pH响应的介孔二氧化硅复合纳米粒子。4.根据权利要求3所述的多级pH响应介孔二氧化硅复合纳米粒子的制备方法，其特征在于各步骤反应物的质量份数如下：步骤(2)中，含模板剂的二氧化硅34.58～51.39份；3-氨基丙基三乙氧基硅烷48.61～65.42份；步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：章莉娟，袁晓哲，彭诗元，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44