西那卡塞药物组合物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供了西那卡塞药物组合物及其医药用途。具体而言，本发明专利技术提供一种可供注射用的西那卡塞药用组合物及其制备方法，通过采取合适的药用辅料，提高西那卡塞的溶解度和稳定性，制备得到的西那卡塞注射剂能够明显改善患者的用药依从性、减轻患者口服用药负担。

Cinacassae Pharmaceutical Composition and Its Medical Use

The invention provides a cinacaset pharmaceutical composition and its medical use. Specifically, the invention provides a medicinal composition of cinacases for injection and a preparation method thereof. By adopting appropriate medicinal excipients, the solubility and stability of cinacases are improved, and the prepared cinacases injection can significantly improve the medication compliance of patients and reduce the burden of oral medication of patients.

【技术实现步骤摘要】
西那卡塞药物组合物及其医药用途
本专利技术涉及药物制剂领域，涉及一种用于肠胃外给药的药物组合物及其制备方法。具体为一种西那卡塞冻干粉针及其制备方法。
技术介绍
慢性肾脏病(CKD)是中国常见的慢性疾病之一，据流行病学调查显示，其发病人数约1.2亿，占人口总数的10.8％。继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是CKD患者最常见的并发症之一，主要表现为甲状旁腺激素(PTH)水平升高和甲状旁腺增生。目前已发现多种分子事件参与了PTH的调控过程，包括①低钙血症及钙受体(CaSR)下调；②活性维生素D及其受体(VDR)减少；③磷潴留；④靶器官对PTH反应下降等。西那卡塞是CaSR的异构激动剂，与CaSR结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH分泌及甲状旁腺细胞增殖，参与维持血钙动态平衡，具体结构式如下。西那卡塞难溶于水，在水中溶解度小于0.03mg/ml，而且不稳定。具有低水溶性的化合物通常显示低的溶出速度，并且通常显示低的生物利用度(Ansel,etal.PharmaceuticalDosageFormsandDeliveryMethods(6thed.1995),pp.105-108)。目前已上市的盐酸西那卡塞均为口服片剂，CN1946382是安进公司已上市药物Sensipar的制剂专利，公开了一种盐酸西那卡塞口服制剂，包括盐酸西那卡塞和微晶纤维素等辅料。CN101522173公开了一种西那卡塞口服固体复合物及其制备方法，包括将西那卡塞与至少一种载体混合形成混合物，使用热熔挤出、流化床干燥、喷雾干燥等方法获得产物。WO2008064202公开了一种西那卡塞缓释片剂，该缓释制剂可以减少在胃肠道产生高局部浓度，从而有可能减少恶心、呕吐等不良反应。WO2010086129公开了一种西那卡塞环糊精包合物及其制备方法，其中西那卡塞和γ环糊精摩尔比为1:1至1:3，所述包合物和微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酰富马酸钠混合制成片剂后复溶速度较快，溶解度较好。WO20110287065公开了一种西那卡塞口服纳米制剂，该纳米制剂相比于普通制剂的生物利用度增加，且吸收水平不受禁食的影响。CN101437490公开了一种西那卡塞游离碱的乳剂及制备方法，所述乳剂可以降低注射后的刺激、疼痛、发红和肿胀。现有技术公开的西那卡塞制剂均为口服制剂，而在透析患者中，静脉注射能够明显改善患者的用药依从性，减轻患者口服用药负担，是更为合适的给药途径。因此要制备可供注射用的西那卡塞，需要找到一个好的增溶体系以提高API在体系中的溶解度，以达到所需的剂量要求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种可供注射用西那卡塞药用组合物。通过采取合适的药用辅料，提高西那卡塞的溶解度和稳定性，制备得到的西那卡塞注射剂能够明显改善患者的用药依从性、减轻患者口服用药负担。本专利技术的药物组合物中，西那卡塞包含西那卡塞游离碱及其药学可接受的盐和溶剂合物。优选的，西那卡塞表示盐酸西那卡塞。本专利技术提供了一种注射用西那卡塞药物组合物，包含西那卡塞和赋形剂，所述赋形剂选自糖、甘氨酸、羟乙基淀粉、环糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素中一种或多种。本专利技术的药物组合物中，“糖”包含常规组合物(CH2O)n及其衍生物，包括单糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、还原性糖、非还原性糖等等。可选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麦芽糖、右旋糖苷、甘油、右旋糖苷、赤藻糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、sylitol、山梨糖醇、甘露醇、密里二糖、松三糖、蜜三糖、甘露三糖、水苏糖、麦芽糖、乳果糖、麦芽酮糖、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异-麦芽酮糖等等。优选的糖是海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇和右旋糖酐。本专利技术的药物组合物中，环糊精选自α-环糊精、β环糊精、γ环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基β环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精和磺烷基环糊精，优选羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精。本专利技术的药物组合物中，聚乙二醇的平均分子量为200-10000，优选PEG300、PEG400。本专利技术的药物组合物中，聚乙烯吡咯烷酮选自PVPK12、PVPK15、PVPK17、PVPK25、PVPK30、PVPK45、PVPK60、PVPK70、PVPK80、PVPK85、PVPK90、PVPK100、PVPK110、PVPK120、PVPK150，优选PVPK12和PVPK30。本专利技术的药物组合物中，西那卡塞的浓度为0.002-200mg/mL，优选0.025-50mg/mL，可以是0.03mg/mL、0.04mg/mL、0.05mg/mL、0.06mg/mL、0.07mg/mL、0.08mg/mL、0.09mg/mL、0.1mg/mL、0.11mg/mL、0.12mg/mL、0.13mg/mL、0.14mg/mL、0.15mg/mL、0.16mg/mL、0.17mg/mL、0.18mg/mL、0.19mg/mL、0.2mg/mL、0.21mg/mL、0.22mg/mL、0.23mg/mL、0.24mg/mL、0.25mg/mL、0.26mg/mL、0.27mg/mL、0.28mg/mL、0.29mg/mL、0.3mg/mL、0.31mg/mL、0.32mg/mL、0.33mg/mL、0.34mg/mL、0.35mg/mL、0.36mg/mL、0.37mg/mL、0.38mg/mL、0.39mg/mL、0.4mg/mL、0.41mg/mL、0.42mg/mL、0.43mg/mL、0.44mg/mL、0.45mg/mL、0.46mg/mL、0.47mg/mL、0.48mg/mL、0.49mg/mL、0.5mg/mL、0.51mg/mL、0.52mg/mL、0.53mg/mL、0.54mg/mL、0.55mg/mL、0.56mg/mL、0.57mg/mL、0.58mg/mL、0.59mg/mL、0.6mg/mL、0.61mg/mL、0.62mg/mL、0.63mg/mL、0.64mg/mL、0.65mg/mL、0.66mg/mL、0.67mg/mL、0.68mg/mL、0.69mg/mL、0.7mg/mL、0.71mg/mL、0.72mg/mL、0.73mg/mL、0.74mg/mL、0.75mg/mL、0.76mg/mL、0.77mg/mL、0.78mg/mL、0.79mg/mL、0.8mg/mL、0.81mg/mL、0.82mg/mL、0.83mg/mL、0.84mg/mL、0.85mg/mL、0.86mg/mL、0.87mg/mL、0.88mg/mL、0.89mg/mL、0.9mg/mL、0.91mg/mL、0.92mg/mL、0.93mg/mL、0.94mg/mL、0.95mg/mL、0.96mg/mL、0.97mg/mL、0.98mg/mL、0.99mg/mL、1mg/mL、1.5mg/mL、2mg/mL、2.5mg/mL、3mg/mL、3.5mg/mL、4mg/mL、4.5mg/mL、5mg/mL、5.5mg/mL、6mg/mL、6.5mg/mL、7mg/mL、7.5mg/mL、8mg/mL、8.5mg/mL、9mg/mL、9.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可注射的西那卡塞药物组合物，其特征在于包含西那卡塞和赋形剂，所述赋形剂选自蔗糖、海藻糖、麦芽糊精、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、聚乙二醇、PVPK30、PVPK12中一种或多种，优选海藻糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、PVPK12中一种或多种，更优选羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、海藻糖、麦芽糊精、甘露醇、甘氨酸、羟乙基淀粉和PVPK12中一种或多种。

【技术特征摘要】
2017.07.07 CN 20171054973001.一种可注射的西那卡塞药物组合物，其特征在于包含西那卡塞和赋形剂，所述赋形剂选自蔗糖、海藻糖、麦芽糊精、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、聚乙二醇、PVPK30、PVPK12中一种或多种，优选海藻糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、PVPK12中一种或多种，更优选羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、海藻糖、麦芽糊精、甘露醇、甘氨酸、羟乙基淀粉和PVPK12中一种或多种。2.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述西那卡塞浓度为0.002-200mg/mL，优选0.025-50mg/mL。3.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述赋形剂所占的比例为1％-90％w/v，优选1％-50％w/v。4.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于西那卡塞与赋形剂所占的质量比为1:0.1～1:5000。5.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述组合物的pH值为2.0～12.0。6.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还含有非水溶剂或非水溶剂和水或缓冲溶液的混合体系，所述非水溶剂选自乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚的一种或几种。7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述混合体系中非水溶剂和水或缓冲溶液的体积比为1:9～9:1。8.一种可注射的西那卡塞药物组合物，其特征在于包含西那卡塞和溶剂，所述溶剂选自非水溶剂或非水溶剂和水或缓冲溶液的混合体系，所述非水溶剂选自乙醇、丙二醇、叔丁醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺、甘油、苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙二醇单乙基醚的一种或几种。9.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述混合体系中非水溶剂和水或缓冲溶液的体积比为1:9～9:1。10.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述西那卡塞0.002-200mg/mL，优选0.025-50mg/mL。11.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述组合物的pH值为2.0～12.0。12.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于还含有赋形剂，所述赋形剂选自蔗糖、海藻糖、麦芽糊精、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、聚乙二醇、PVPK30、PVPK12中一种或多种，优选蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、甘氨酸、羟乙基淀粉、羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、PVPK12中一种或多种，更优选麦羟丙基β环糊精、磺丁基β环糊精、芽糊精...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙飘扬，王立坤，王捷，徐晨，赵妍，陈姣，刘畅，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32