一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种阿托伐他汀钙中间体ATS‑9的纯化方法，属于高纯度阿托伐他汀钙中间体ATS‑9的制备技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS‑9的有机溶液中；加热溶解至溶清，加入医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤；所得盐用水溶解，加碱调节pH至呈碱性；用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5%的ATS‑9。本发明专利技术采用粗品ATS‑9与酸反应成盐，最终得到的ATS‑9纯度可达99.5%以上，适用于产业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法
本专利技术属于高纯度阿托伐他汀钙中间体ATS-9的制备
，具体涉及一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法。
技术介绍
动脉粥样硬化可引起冠心病、心绞痛、心肌梗塞等众多心血管疾病，他汀类药物是一类新型的3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂可有效的降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，从而减缓冠状动脉病变进展，显著减少心血管事件或冠心病的死亡率。阿托伐他汀钙的结构是一个多取代的吡咯环，在合成上通常采用侧链片段ATS-9与片段M4经过Paal-Knorr反应进行环化，目前M4的合成方法较为成熟。以往在合成阿托伐他汀钙侧链ATS-9方法上所用条件存在不足主要体现在以下几个方面：(1)部分反应时间过长，有些反应甚至需要6天以上；(2)采用中间催化剂毒性较高，多数反应中都采用雷尼镍，其强烈致癌性在合成上带来众多的不便；(3)在还原过程中氢气的使用给大规模生产中带来巨大的安全隐患；(4)收率偏低，有些反应过程中仅有30％-50％的收率，纯度也不够高。在已有的报道中，ATS-9的纯度达到98％的方法，要么操作繁琐；要么采用过多有毒的有机溶剂，不利于环境保护；或者成本高不适合产业化。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，主要用于除去ATS-9二聚物(其结构式如下所示)杂质，使用该方法制备的ATS-9具有收率高、纯度可达99.5％以上、步骤简便、成本低廉、经济环保和适用于产业化生产等优点，是一种具有工业生产价值的纯化方法。使用本专利技术纯化得到的高纯度ATS-9与阿托伐他汀钙母核M4反应合成合成的阿托伐他汀钙中二胺(其结构式如下所示)杂质含量可以有效降低至0.02％以下，甚至检测不出。本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS-9的有机溶液中；步骤S2：加热溶解至溶清，加入医用活性炭吸附，过滤后将滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤；步骤S3：所得滤饼用水溶解，加碱调节pH至呈碱性；步骤S4：用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5％的ATS-9。进一步优选，步骤S1中所述粗品ATS-9为市售一般ATS-9，GC含量为92％以上，粗品ATS-9的有机溶液为粗品ATS-9的乙腈溶液、粗品ATS-9的四氢呋喃溶液、粗品ATS-9的乙醇溶液、粗品ATS-9的二氯甲烷溶液或粗品ATS-9的石油醚溶液。进一步优选，步骤S1中所述酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种，粗品ATS-9与酸的摩尔比为1:1.0-1.2，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇或石油醚。进一步优选，步骤S2中所述加热溶解温度为40-80℃，医用活性炭的加入量为粗品ATS-9重量的2％-5％。进一步优选，步骤S3中所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或氨水中的一种或多种，调节pH的范围为8-12并保持此pH搅拌1-2h。进一步优选，步骤S4中所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种，干燥过程使用的干燥剂优选为无水硫酸钠或无水硫酸镁。本专利技术采用粗品ATS-9与酸反应成盐，最终得到的ATS-9纯度可达99.5％以上，适用于产业化生产，同时可以有效除去ATS-9二聚物杂质，使用本专利技术纯化得到的高纯度ATS-9与阿托伐他汀钙母核M4反应合成的阿托伐他汀钙中二胺杂质含量可以有效降低至0.02％以下，甚至检测不出。具体实施方式以下通过实施例对本专利技术的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术上述内容实现的技术均属于本专利技术的范围。实施例1将65.4g(1.09mol)醋酸加入到100mL乙腈中，搅拌溶解，滴加到溶有300g(1.09mol)粗品ATS-9的500mL乙腈溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至40℃溶清，加入6g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用1000mL水溶解，加入氨水调pH＝8-12，搅拌1h，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用900mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.1％，纯度99.7％。实施例2将230.4g(1.09mol)柠檬酸加入到500mL四氢呋喃中，搅拌溶解，滴加到溶有300g(1.09mol)粗品ATS-9的1000mL四氢呋喃溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至80℃溶清，加入15g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用1000mL水溶解，加入氢氧化钠调pH＝8-12，搅拌1.5h，所得溶液用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用900mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率95.3％，纯度99.5％。实施例3将13g(0.128mol)三甲基乙酸加入到50mL二氯甲烷中，搅拌溶解，滴加到溶有35g(0.128mol)粗品ATS-9的100mL乙腈溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至40℃溶清，加入1.4g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用100mL水溶解，加入碳酸钠调pH＝8-12，搅拌2h，所得溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将所得有机相用50mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.7％，纯度99.6％。实施例4将92g(0.908mol)三甲基乙酸加入到200mL四氢呋喃中，搅拌溶解，滴加到溶有300g(1.09mol)粗品ATS-9的700mL四氢呋喃溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至60℃溶清，加入15g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用500mL水溶解，加入碳酸氢钠调pH＝8-12，搅拌1h，所得溶液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用150mL水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率97.7％，纯度99.8％。实施例5将147.8(1.05mol)苹果酸加入到1L乙醇中，搅拌溶解，滴加到溶有350g(1.27mol)的粗品ATS-9的9L乙醇溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至80℃溶清，加入7g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析晶，抽滤，滤饼用母液淋洗，滤饼烘干后用1000mL水溶解，加入氨水调pH＝8-12，搅拌2h，所得溶液用三氯甲烷萃取三次，合并有机相，将所得有机相用500mL水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，收率96.4％，纯度99.7％。实施例6将35.2g(0.165mol)柠檬酸加入到50mL石油醚中，搅拌溶解，滴加到溶有50g(0.182mol)粗品ATS-9的150mL石油醚溶液中，边搅拌边滴加，滴加完毕后，加热至60℃溶清，加入2.5g医用活性炭，过滤，滤液在搅拌下缓慢降温至室温(冬季10℃，夏季25℃)析本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙中间体ATS‑9的纯化方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS‑9的有机溶液中；步骤S2：加热溶解至溶清，加入医用活性炭吸附，过滤后将滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤；步骤S3：所得滤饼用水溶解，加碱调节pH至呈碱性；步骤S4：用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5％的ATS‑9。

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，其特征在于具体步骤为：步骤S1：将酸溶于有机溶剂中并滴加到粗品ATS-9的有机溶液中；步骤S2：加热溶解至溶清，加入医用活性炭吸附，过滤后将滤液在搅拌下冷却析晶，并抽滤；步骤S3：所得滤饼用水溶解，加碱调节pH至呈碱性；步骤S4：用有机溶剂萃取，干燥，蒸去有机溶剂，得到纯度高于99.5％的ATS-9。2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，其特征在于：步骤S1中所述粗品ATS-9为市售一般ATS-9，GC含量为92％以上，粗品ATS-9的有机溶液为粗品ATS-9的乙腈溶液、粗品ATS-9的四氢呋喃溶液、粗品ATS-9的乙醇溶液、粗品ATS-9的二氯甲烷溶液或粗品ATS-9的石油醚溶液。3.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体ATS-9的纯化方法，其特征在于：步骤S1中所述酸为醋酸、柠檬酸、苹果酸或三甲基乙酸中的一种或多种，粗品ATS-9与...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜玉钦，刘玮，樊振，陈杰，王俊臣，张玮玮，王辉，张向飞，李伟，
申请(专利权)人：河南师范大学，天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41