一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法，该方法包括：步骤1)以式II化合物5‑氨基‑2,4,6‑三碘异酞酰氯和式III化合物2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2‑异丙基‑1,3‑二氧六环‑5‑甲酰氯；步骤3)加入3‑甲氨基‑1,2‑丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。该制备方法避免已知纯化式IV化合物方法中用水促使析晶时产生粘底的现象，式I化合物无需多次纯化，产物收率高，纯度高。

【技术实现步骤摘要】
一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法。
技术介绍
碘比醇注射液是法国Guerbet公司研制出的一种非离子型造影剂，其主要成分为5-[3-羟基-2-羟甲基-丙酰胺基]-N,N’-二甲基-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘异邻苯二甲酰胺。其具有水溶性大、粘度小、渗透压低等优点，主要用于尿路静脉造影、动脉造影、头颅和全身计算机断层扫描以及静脉血管数字减影等。目前，国内尚无工业化生产的碘比醇，主要依赖于进口。曾有文献[段蓉，刘洋，黄齐茂，奚江波等.武汉工程大学学报,2010,30(5):25-27]报道了碘比醇的合成路线。该文献中，以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯为原料，以DMAc为溶剂，TEA为缚酸剂，与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯发生酰氯的氨解反应，再用水促使中间体5-[2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰胺]-2,4,6-三碘间苯二酰氯析晶。该中间体在以异丙醇为溶剂，TEA为缚酸剂的条件下，与3-甲氨基-1,2-丙二醇发生酰氯的氨解反应，经旋蒸，离子交换，柱层析纯化得到碘比醇中间本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的非离子型碘造影剂中间体的制备方法，包括：步骤1)以式II化合物5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯和式III化合物2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯为原料进行反应得式IV化合物，所得式IV化合物不经后处理，直接用于下步反应；步骤2)加入醇，灭活过量的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯；步骤3)加入3-甲氨基-1,2-丙二醇，和任选地加入缚酸剂进行反应得式I所示化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇选自C1-6的醇的一种或多种；优选自C1-6的一元或二元醇的一种或多种；更优选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇的用量大于2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值；选自2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯与5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的摩尔量差值的1-10倍量；优选2-8倍量；更优选2-6倍量。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的缚酸剂选自亲核性小于3-甲氨基-1,2-丙二醇的胺；优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、二甲基异丙胺、咪唑、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：张爱明，刘学民，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32