阿托伐他汀钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工领域，特别是涉及制药领域，具体涉及阿托伐他汀钙中间体的制备方法，通过先将化合物Ⅱ制备成锂试剂，再与氯甲酸甲酯反应，引入酯基，酯基胺解成酰胺，酰胺脱水，最后还原氰基得到目标化合物这一全新的阿托伐他汀钙中间体制备方法，能够在不使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的前提下制备合成化合物Ⅵ，并利用化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。整个制备过程中所采用试剂安全，环保，是一种更适合于工业化生产的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
阿托伐他汀钙中间体的制备方法
本专利技术属于医药化工领域，特别是涉及制药领域，具体涉及阿托伐他汀钙中间体的制备方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙（AtorvastatinCalcium）由Warner-Lambert（现并入辉瑞）研制开发，于1996年获FDA批准在美国上市，主要用途是用于治疗高胆固醇血症和混合型高血脂症。(4R-Cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-己酸叔丁酯（125995-13-3）（化合物Ⅰ）是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物。目前，化合物Ⅰ的制备方法基本遵循的合成工艺路线为：因此，化合物Ⅵ作为化合物Ⅰ合成的关键中间体化合物，在阿托伐他汀钙的制备工艺研发过程中具有重要的研究意义，其合成方法、合成工艺是目前阿托伐他汀钙合成研究中的热点问题。目前，化合物Ⅵ的制备方法主要有两类，第一类方法是采用先氰基取代后双羟基保护，第二类方法是先双羟基保护后氰基取代。可以看到，虽然这两种制备方法在收率和反应条件上有所不同，譬如对于方法一来说，其收率可以达到81%，而对于方法二来说，其收率仅能达到11%，同时方法二中反应温度要求100℃，反应时间甚至要求30小时。但是，这两种方法在合成工艺中有一个共同点是，两种方法都需要使用NaCN。并且在合成的过程中，还需要使用氢氰酸等溶剂作为反应介质。对于本领域的技术人员来说，氢氰酸、氢酸盐等均属于剧毒物质。这些物质不仅对人体危害极大，而且严重污染环境。利用氢氰酸、氢酸盐作为反应原料，不仅不符合目前国家环保的大趋势，而且也很难购买。这就进一步增加了化合物Ⅵ的制备成本，从而进一步增加了阿托伐他汀钙的制备成本。因此，研究开发不使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的情况下，如何制备获得化合物Ⅵ具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是，在不使用氢氰酸、氢酸盐的前提下，提供一种新的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，该方法的合成路线如下：。进一步优选的，该制备方法可以具体描述为包括以下步骤：第一步：化合物II与金属锂试剂反应得到化合物III；第二步：低温条件下，将氯甲酸甲酯与化合物III混合，然后升高温度至室温，化合物III与氯甲酸甲酯反应得到化合物IV；第三步：在碱性条件下，化合物IV与氨的甲醇溶液反应得到化合物V；第四步：化合物V在脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。优选地，上述第一步反应是在乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种溶液或任选的两种及两种以上按照任意混合比例混合获得的混合溶剂中进行反应。更为优选的是，上述第一步反应在乙醚或者四氢呋喃溶液中反应。当第一步反应溶剂选择乙醚或者四氢呋喃时，反应温度为-5-10℃。优选的技术方案是，所述氯甲酸甲酯与化合物III混合的方式是向氯甲酸甲酯溶液中滴加化合物III。优选的，在第二步反应完成后，还包括淬灭，萃取，干燥，浓缩。进一步优选的技术方案是，所述的低温条件是指-30℃~0℃。其中进一步优选的技术方案是，氯甲酸甲酯溶液的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上按照任意混合比例混合形成的混合溶剂。所述的室温是指15~25℃。更为优选的技术方案是，所述的低温条件是指-20℃。并且进一步优选的，氯甲酸甲酯溶液的溶剂为乙醚或四氢呋喃。在一个优选的技术方案中，第三步中是向化合物IV的有机溶液中加入氨的甲醇溶液进行反应。优选地，在第三步反应完成后，还包括除去溶剂，萃取，干燥，浓缩。这里所说的氨的甲醇溶液可以是将氨气溶解在甲醇溶液中形成的饱和氨的甲醇溶液，也可以是将氨水与甲醇溶液混合获得的氨的甲醇溶液。更为优选的方案是，第三步反应的反应温度为15~100℃。进一步优选的技术方案是，化合物V溶于有机溶剂，在碱性物质和脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。其中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。其中所述的碱性物质优选为吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的至少一种。其中所述的脱水剂为二氯亚砜、三氯氧磷中的一种或二氯亚砜与三氯氧磷按照任意比例混合获得的混合物。进一步地，本专利技术还公开化合物Ⅵ制备化合物I的方法是：化合物Ⅵ溶于有机溶剂，在催化剂的作用下，与氢气反应，得到化合物I。进一步优选的，该反应被描述为，在化合物Ⅵ的有机溶剂溶液中加入催化剂的有机溶溶液剂进行氢化反应，反应完成后，过滤，浓缩，加水稀释，液氨调PH，萃取，干燥，浓缩，得到对应的化合物I。其中优选的，所述的催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍的一种或者两种以上任意比例的混合物。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等醇类，甲酸、乙酸、丙酸的一种或者两种以上任意混合比例混合的混合物。在一个优选的技术方案中，催化剂优选为钯碳或者铂碳。在另一个优选的技术方案中，有机溶剂优选为乙酸。进一步，本专利技术还公开优选化合物Ⅵ与氢气，在催化剂的作用下，在20-30℃的条件下反应。本专利技术突破了传统阿托伐他汀钙中间体制备过程中必须使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的困境。通过全新的阿托伐他汀钙中间体制备方法，能够在不使用氢氰酸、氢酸盐等剧毒物质的前提下制备合成化合物Ⅵ，并利用化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ。整个制备过程中所采用试剂安全，环保，是一种更适合于工业化生产的制备方法。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，下面我们结合具体的实施例对本专利技术进行进一步的阐述。各实施例所用试剂除特别说明外，均为市售产品。实施例10℃下，将金属锂（0.18g）溶解于40mL无水乙醚，向其中缓慢滴加化合物Ⅱ（2.79g，0.01mol）的乙醚溶液10ml，0℃下搅拌，反应中伴有白色沉淀产生，反应直至锂反应完全后，静置，取含有化合物Ⅲ的上清夜用于下一步反应。将氯甲酸甲酯（1.09g，0.012mol）溶于10ml无水乙醚中，在-20℃的条件下向其中滴加前述步骤中获得的含有化合物Ⅲ的上清液（化合物Ⅲ的乙醚溶液），滴加完成后，升至室温（15~25℃），搅拌至反应结束。然后降温至0℃，并向反应后的溶液中加入6.5mL饱和氯化铵溶液，随后加入质量百分数为10%的盐酸2.2ml，保留有机层，用5%碳酸氢钠洗涤，旋蒸除去乙醚，得到2.11g化合物Ⅳ（纯度93%，收率70%）。产物表征数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49–4.37(m,2H),3.70(s,3H),2.62-2.53(m,2H),2.40-2.32(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.42(s,9H),1.21(s,6H).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ172.92,171.80,100.80,81.86,69.53,51.87,42.07,41.03,35.33,28.33,26.21.将化合物Ⅳ（6.25g，0.02mol）与NH3H2O（200mL）/MeOH（200mL）溶液在室温下搅拌约16小时，反应结束后，除去大部分MeOH，加水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物Ⅴ（1.45g，85％）。产物表征数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.61(s,2H),4.49–4.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：该方法的合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于：该方法的合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在：包括以下步骤：第一步：化合物II与金属锂试剂反应得到化合物III；第二步：低温条件下，将氯甲酸甲酯与化合物III混合，然后升高温度至室温，化合物III与氯甲酸甲酯反应得到化合物IV；第三步：在碱性条件下，化合物IV与氨的甲醇溶液反应得到化合物V；第四步：化合物V在脱水剂的作用下，脱水生成化合物Ⅵ。3.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在第一步中优选以下任意一个或者几个优选条件，第一步反应是在乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种溶液或任选的两种及两种以上按照任意混合比例混合获得的混合溶剂中进行反应；特别优选的为在乙醚或者四氢呋喃溶液中反应；反应温度为-5-10℃。4.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在第二步中优选以下任意一个或者几个优选条件，A.所述氯甲酸甲酯与化合物III混合的方式是向氯甲酸甲酯溶液中滴加化合物III；B.在第二步反应完成后，还包括淬灭，萃取，干燥，浓缩；C.所述的低温条件是指-30℃~0℃，特别优选的是-20℃；D.氯甲酸甲酯溶液的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲苯、二甲苯中的一种或两种以上按照任意混合比例混合形成的混合溶剂，其中特别优选的氯甲酸甲酯溶液的溶剂为乙醚或四氢呋喃。5.根据权利要求2所述的阿托伐他汀钙的制备方法，其特征在于：在第三步中优选以下任意一个或者几个优选条件，A.第三步中是向化合物IV的有机溶液中加入氨的甲醇溶液进行反应；B.在第三步反应完成后，还包括除去溶剂，萃取，干...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈本顺，周长岳，石利平，成洪业，徐春涛，万新强，何义，毛玲妙，李娜，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32