一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备2‑氨基‑3‑亚甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶衍生物的方法，是在反应溶剂中，以N‑烯丙基‑4‑甲氧基‑N‑乙烯基苯磺酰胺化合物和取代的烯基碘化合物作为反应原料，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的2‑氨基‑3‑亚甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶类衍生物。本发明专利技术反应条件温和，原料廉价易得，反应操作简单，产率较高，合成底物的路线成熟，可操作性强，为多类药物分子和天然产物的高效合成提供关键的骨架结构，并且可以广泛适用于工业化规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法
本专利技术具体涉及一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法，属于有机化合物工艺应用

技术介绍
2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类衍生物是一类非常重要化工中间体，同时2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类衍生物骨架广泛存在于各种天然产物和药物活性分子中，如图1所示的拜耳公司治疗哮喘的专利类药物和图4所示的能够改善慢性阻塞性肺疾病的药物氨基吡啶酮，图5所示的抗糖尿病和抗肥胖类药物和图2所示的抗肿瘤药物都含有2-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶的骨架结构，2-氨基-1,2,3,6-四氢吡啶的骨架结构在图6所示的治疗阿尔茨海默病，帕金森氏病以及在图3所示的增加β-葡萄糖脑苷脂酶的稳定性的国际专利类药物中都具有重要应用；该类化合物的合成与转化研究对医药开发和天然产物合成等领域有重要的意义；本专利技术发展了一种多取代2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类衍生物的高效、绿色合成方法，具有较高的应用价值。合成2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物的传统的方法一般是需要多步合成，并且难操作、产率很低，对工业化应用造成很大的限制。
技术实现思路
本专利技术创新地提出了一种价廉高效制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类衍生物的新方法，通过使用金属钯催化剂，可以高效地实现反应的转化。图7式（I）如以上式（I）所示，本专利技术利用N-烯丙基-4-甲氧基-N-乙烯基苯磺酰胺化合物（底物1）和烯基碘化合物（底物2）作为起始原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中进行反应，合成2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物。本专利技术中，R1是烯丙基，甲基烯丙基，苯基；R2是芳烃，烷基取代芳烃，烷烃；PG是Ts，Ms。优选地，R1烯丙基，苯基。R2是芳烃，烷基芳烃，烷烃。PG是Ts。本专利技术中，R1，R2包括但不仅仅局限于上述基团，例如，R1,R2还可以是多取代基，各类侧链。本专利技术中，所述起始原料烯基碘和N-烯丙基-4-甲氧基-N-乙烯基苯磺酰胺化合物的用量比例为1:1-2.0。优选地，两者用量比例为1:1。本专利技术中，所述钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3。优选地，所述钯催化剂是Pd2(dba)3。所述催化剂的用量为原料1的1-10mol%。优选地，所述催化剂的用量为5mol%。本专利技术中，所述配体为PCy3，PPh3。所述配体的用量为原料1的20-30mol%。优选地，所述为PPh3，所属催化剂的用量为20mol%。本专利技术中，所述碱为TEA（三乙胺）、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）,DMAP（4-二甲氨基吡啶）。优选地，所述碱为TEA。优选地，所述碱的用量为2.0当量。本专利技术中，所述反应溶剂是DMF,甲苯,已腈或二氧六环。优选地，是在二氧六环中进行反应。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是二甲苯、1,4-二氧六环、DMF，DMSO。本专利技术中，所述合成反应是在50-100oC温度下进行。优选地，是在80oC温度下进行反应。本专利技术中，所述合成反应时间是2-5小时。优选的，是反应5小时。具体地，本专利技术合成反应是在反应瓶A中，将N-烯丙基-4-甲氧基-N-乙烯基苯磺酰胺化合物(底物1，Xmmol)溶解在ZmL反应溶剂中，室温下，依次加入烯基碘醇类化合物（底物2，Ymmol），催化剂Pd2(dba)3(Wmol%)，碱TEA(2.0equiv)；反应在50-100oC惰性气体保护下反应2-5个小时；用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3。本专利技术合成反应的优点包括：本专利技术合成方法所使用的反应底物都简单易得，合成步骤简单容易操作，原料来源广泛，并且性能稳定，另外，合成路线也都是成熟的经典合成反应；本专利技术所用的各种金属催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定，而且具有产率高、工艺简单、污染少的特色，完全可适用于工业化生产。本专利技术合成的2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物是一种非常重要的天然产物和现代药物的核心骨架，本专利技术创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法；合成2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物的传统的方法一般难操作、产率很低，对工业化应用造成很大的限制。本专利技术专利，以商品化的、价格低廉的简单原料为基础，经过成熟经典合成反应制得各类烯基碘类化合物作为反应底物，在金属钯催化剂作用下，反应得到多取代的2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物；反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模的工业化生产。附图说明图1是拜耳公司治疗哮喘的专利号为WO2003/76406A1,2003药物化学结构示意图。图2是抗肿瘤药物专利号为WO2007077543A2,2007药物化学结构示意图。图3是增加β-葡萄糖脑苷脂酶的稳定性的国际专利类药物专利号为WO2007150064A2,2007化学结构示意图。图4是改善慢性阻塞性肺疾病的药物氨基吡啶酮专利号为WO20030764052003化学结构示意图。图5是抗糖尿病和抗肥胖类药物专利号为WO2000039140A12000化学结构示意图。图6是治疗阿尔茨海默病，帕金森氏病药物专利号为WO2016038379A12006化学结构示意图。图7是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式中式（I）的化学方程式示意图。图8是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式实施例1的化学方程式示意图。图9是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式实施例2的化学方程式示意图。图10是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式实施例3的化学方程式示意图。图11是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式实施例4的化学方程式示意图。图12是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式实施例5的化学方程式示意图。图13是一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法式实施例6的化学方程式示意图。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围；实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容；以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。实施例1N-烯丙基-4-甲基-N-（3-亚甲基-5-苯基-1-对甲苯磺酰-1,2,3,6-四氢吡啶）苯磺酰胺：图8在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a(0.2mmol,49.7mg),2c(0.2mmol,82.7mg),Pd2(dba)3(0.01mmol,9.1mg),依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备2‑氨基‑3‑亚甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶衍生物的方法，其特征在于，以N‑烯丙基‑4‑甲氧基‑N‑乙烯基苯磺酰胺化合物和取代的烯基碘衍生物为反应原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中反应得到2‑氨基‑3‑亚甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶类衍生物；反应过程如式（I）所示；

【技术特征摘要】
1.一种制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法，其特征在于，以N-烯丙基-4-甲氧基-N-乙烯基苯磺酰胺化合物和取代的烯基碘衍生物为反应原料，在金属钯催化剂的作用下，在反应溶剂中反应得到2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶类衍生物；反应过程如式（I）所示；式（I）；其中，PG是Ts；R1是烯丙基，苯基;R2是芳烃，烷基取代芳烃，烷烃。2.如权利要求1所述的制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3；所述催化剂的用量为1-10%。3.如权利要求1所述的制备2-氨基-3-亚甲基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的方法，其特征在于，所述的配体...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘会，闫法超，梁寒冰，李峻，董旭，孟龙，迟晓晨，刘青，董云会，
申请(专利权)人：山东理工大学，
类型：发明
国别省市：山东,37