一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯（式I）的合成新工艺，包括：（1）四氢吡喃酮（式II）与水合肼缩合反应，生成产物腙（式III）（2）腙在碱性条件下，与单质碘反应生成化合物4‑碘‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃（式IV）（3）化合物IV与格氏试剂进行格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯(V)偶联反应制备目标产物3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯。本发明专利技术所述合成工艺，收率高，反应条件温和，适合大规模工业生产。

A New Process for the Synthesis of 3,6-dihydro-2H-pyran-4-pinacol Borate

The present invention relates to a new process for synthesis of 3,6 dihydro 2H pyran 4 pinacol borate (Form I). The process includes: (1) condensation reaction of tetrahydropyranone (Form II) with hydrazine hydrate to produce hydrazone (Form III) (2) hydrazone reacts with iodine to form compound 4 iodine 3, 6 dihydro pyran (Form IV) compound with Geiger reagent under alkaline conditions. The target product 3,6 dihydro 2H pyran 4 pinacol borate was prepared by Grignard exchange reaction and coupling reaction with isopropanol pinacol borate (V). The synthesis process of the invention has high yield, mild reaction conditions and is suitable for large-scale industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺
本专利技术涉及一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，属于有机合成

技术介绍
3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯结构式如下其主要用于抗癌､抗HIV药物的合成，已有的合成路线主要由四条：路线一以四氢吡喃酮为原料，与对甲苯磺酰肼反应生成中间体，再与丁基锂和异丙醇频哪醇硼酸酯反应得到目标产物该路线采用高度易燃的丁基锂，存在较大安全隐患，同时反应温度要求非常低，能耗大，不利于工业生产。路线二以四氢吡喃酮为原料，与三氟甲基磺酸类化合物反应生成中间体，再与联硼酸频哪醇酯偶联反应得到目标产物该路线原料价格昂贵，吨耗较高，收率偏低，反应温度也要求超低温，也不利于工业生产。路线三以四氢吡喃酮为原料，与对甲苯磺酰肼生成腙，再与NBS/有机碱反应生成烯基溴，接着与金属镁形成格氏试剂后，同硼试剂反应得到目标产物该路线副产较多，收率不高，同时格氏反应非常容易冲料，存在较大的不可控因素，也不利于工业放大生产。路线四以四氢吡喃酮为原料，与水合肼缩合反应得到产物腙，腙与溴化铜在三乙胺存在的条件下，反应得到二溴中间体，再由消除反应得到烯基溴化合物，最后与联硼酸频哪醇酯发生Suzuki-Miyaura偶联反应得到目标产物该路线步骤较长，副产较多，总收率偏低，需采用钯催化偶联，成本偏高。
技术实现思路
针对3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯现有合成路线存在的不足，本专利技术提供了一种低成本，收率高，工艺简单的合成新工艺，包括如下步骤：（1）四氢吡喃酮在溶剂中，在一定的温度下，与水合肼缩合反应，生成产物腙；（2）腙在有机碱存在的条件下，与单质碘在溶剂中反应生成烯基碘化合物4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃；（3）4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃在溶剂中，分别与格式试剂发生格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯进行偶联反应制备目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯。步骤（1）中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种。步骤（2）中所述反应温度为10~100℃；所述水合肼为工业用水合肼，质量分数40~80％；步骤（2）所述有机碱为三乙胺、三丙胺、四甲基乙二胺、三乙烯二胺(DABCO)、吡啶、二甲氨基吡啶（DMAP）、四甲基胍(TMG)、二氮杂二环(DBU)、1，5-二氮杂二环（DBN）、N-甲基吗啉中的任意一种；步骤（2）中所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种；所述反应为20~90℃；所述腙与单质碘的摩尔比为1:1~2.5。步骤（3）中所述反应溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷中的任意一种；步骤（3）中所述格氏试剂为异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、乙基氯化镁中的任意一种；所述格氏交换反应温度为-40~40℃。本专利技术避免了现有合成路线中的超低温条件，易燃物料，钯催化等不利因素；合成路线生成活性高的烯基碘化合物中间体，经格氏交换反应后，再由偶联反应制备目标产物，反应条件温和可控，成本低廉，适合工业放大生产。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步说明实施例1四氢吡喃腙的合成：1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL二氯甲烷和80g四氢吡喃酮，20~30℃搅拌条件下，滴加200g水合肼（80％），滴加完毕保温反应2h.反应结束加入150mL饱和食盐水，静置分出有机相，浓缩后得四氢吡喃腙77.5g，收率85％。烯基碘化合物的合成：1000mL四口烧瓶中，分别加入400mL甲醇，100g四氢吡喃腙，250g单质碘，40~50℃搅拌条件下，滴加200mL三乙胺，滴加完毕反应1h.反应完毕，减压蒸出溶剂。残余物加入二氯甲烷200mL，2N浓度盐酸50mL，搅拌均匀后静置分出有机相，采用Na2SO3溶液淬灭过量的碘，有机相减压蒸馏后，得4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃140g，收率76％。，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL四氢呋喃，烯基碘化合物105g，降温至-10℃，滴加溶解有75g异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液200mL，滴加完毕反应10h。缓慢升至室温，滴加95g异丙醇频哪醇硼酸酯，滴加完毕升温至40℃反应2h，再升温至回流反应2h.反应完毕，降温过滤，蒸出溶剂，残余物重结晶得目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯90.5g（96％），收率83％。实施例2四氢吡喃腙的合成：1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL乙醚和100g四氢吡喃酮，20~30℃搅拌条件下，滴加215g水合肼（80％），滴加完毕保温反应2h.反应结束加入180mL饱和食盐水，静置分出有机相，浓缩后得四氢吡喃酮腙92.5g，收率81％。烯基碘化合物的合成：1000mL四口烧瓶中，分别加入400mL乙醚，80g四氢吡喃腙，180g单质碘，40~50℃搅拌条件下，滴加150mL三乙胺，滴加完毕反应1h.反应完毕，减压惰性气体保护下蒸出溶剂。残余物加入二氯甲烷200mL，2N浓度盐酸50mL，搅拌均匀后静置分出有机相，采用Na2SO3溶液淬灭过量的碘，有机相减压蒸馏后，得4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃116.5g，收率79％。3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成：1000mL四口烧瓶中，分别加入500mL四氢呋喃，烯基碘化合物105g，降温至-10℃，滴加溶解有50g乙基氯化镁的四氢呋喃溶液200mL，滴加完毕反应8h。缓慢升至室温，滴加95g异丙醇频哪醇硼酸酯，滴加完毕反应2h，后升温回流反应0.5h，降温过滤，蒸出溶剂，残余物重结晶得目标产物3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯90g（95％），收率81.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：（1）四氢吡喃酮在溶剂中，在一定的温度下，与水合肼脱水缩合，生成产物腙；（2）腙在有机碱存在的条件下，与单质碘在溶剂中反应生成4‑碘‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃；（3）4‑碘‑3，6‑二氢‑2H‑吡喃在溶剂中，与格氏试剂发生格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应制备3，6‑二氢‑2H‑吡喃‑4‑硼酸频哪醇酯。

【技术特征摘要】
1.一种3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：（1）四氢吡喃酮在溶剂中，在一定的温度下，与水合肼脱水缩合，生成产物腙；（2）腙在有机碱存在的条件下，与单质碘在溶剂中反应生成4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃；（3）4-碘-3，6-二氢-2H-吡喃在溶剂中，与格氏试剂发生格氏交换反应，再与异丙醇频哪醇硼酸酯反应制备3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯。2.根据权利要求1所述3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的合成新工艺，其特征在于步骤（1）所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷中的任意一种；所述反应温度为10~100℃；所述水合肼为工业用水合肼，质量分数40~...

【专利技术属性】
技术研发人员：王可为，赵文武，韩建国，蔡小川，唐培昆，
申请(专利权)人：中昊大连化工研究设计院有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21