一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法，所述胶囊由奥美拉唑肠溶微丸填充于明胶胶囊壳组成。奥美拉唑肠溶微丸由内到外依次是奥美拉唑载药丸芯，隔离层和肠溶层。奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆法制备，隔离层和肠溶层采用流化床包衣法制备。与原研品不同的是，奥美拉唑载药丸芯在奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙纤维素。本发明专利技术制备的奥美拉唑肠溶胶囊不仅没有改变产品的稳定性和重现性，还提高了药物的体外溶出度，特别是提高了个体间均一性，不同的健康受试者血药浓度达峰时间更趋于一致，在临床应用方面具有很好的应用价值。

An omeprazole enteric-coated capsule and its preparation method

The invention discloses an omeprazole enteric-coated capsule and a preparation method thereof. The capsule is composed of omeprazole enteric-coated pellets filled in gelatin capsule shell. The order of omeprazole enteric-coated pellets from inside to outside is omeprazole-loaded pellet core, isolation layer and enteric-coated layer. The core of omeprazole-loaded pellets was prepared by extrusion-spheronization method, and the isolation layer and enteric-coated layer were prepared by fluidized bed coating method. Unlike the original product, Omeprazole-loaded pill core added Tween 80 and low-substituted hydroxypropyl cellulose on the basis of Omeprazole, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, disodium hydrogen phosphate, hydroxypropyl cellulose and sodium dodecyl sulfate. The omeprazole enteric-coated capsule prepared by the invention not only does not change the stability and reproducibility of the product, but also improves the dissolution rate of the drug in vitro, especially improves the homogeneity among individuals. The peak time of blood concentration of different healthy subjects tends to be more consistent, and has good application value in clinical application.

【技术实现步骤摘要】
一种奥美拉唑肠溶胶囊及其制备方法
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种奥美拉唑肠溶微丸、及由该肠溶微丸制备的奥美拉唑肠溶胶囊以及所属奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法。
技术介绍
质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等，国内上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册的有右旋雷贝拉唑、右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯并咪唑类质子泵抑制剂。据ThomsonNewport数据库显示，1988年3月31日阿斯利康公司在卢森堡上市了全球首个奥美拉唑肠溶胶囊（delayed-releasecapsules）制剂（商品名为“LOSEC”，洛赛克），规格为20mg。1989年1月30日，阿斯利康在英国首次上市了奥美拉唑肠溶胶囊（商品名为“LOSEC”，规格为20mg）。1989年6月30日，阿斯利康在西班牙上市了奥美拉唑肠溶胶囊（规格：20mg）。1990年4月30日，阿斯利康在希腊上市了奥美拉唑肠溶胶囊（规格：20mg）。1989年9月14日，阿斯利康的奥美拉唑肠溶微丸胶囊获得FDA批准上市，规格10mg、20mg、40mg，商品名为“PRILOSEC”；2008年3月20日，阿斯利康的奥美拉唑镁口服缓释干混悬剂获得批准，在美国上市，规格为2.5mg、10mg，商品名同为“PRILOSEC”。目前，奥美拉唑在国内上市的主要剂型为肠溶片及肠溶胶囊剂。上市规格有10mg、20mg、40mg。有15家企业在国内上市奥美拉唑肠溶片，超过50家企业在国内上市奥美拉唑肠溶胶囊，药品批准文号多达114个。阿斯利康制药有限公司的奥美拉唑肠溶胶囊（规格：10mg、20mg）获批上市，批准文号分别为：H20030413、H20030412，有奥美拉唑肠溶胶囊（规格：20mg）原研地产化产品上市。阿斯利康1990年4月30日在希腊上市的奥美拉唑肠溶胶囊Σκληράγαστροανθεκτικάκαψάκιαομεπραζόλη（商品名：LOSEC®20mgomeprazole），且该药在欧洲上市多年，是具有完整和充分的安全性、有效性数据的药品；符合CFDA参比制剂选择原则的第三条，即拟定参比制剂符合“若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品”。2017年7月19日，国家食品药品监督管理总局关于发布仿制药参比制剂目录（第七批和第八批）的通告（2017年第115和116号），其中，持证商AstraZenecaUKLimited的奥美拉唑肠溶胶囊10MG、20MG和40MG被列为参比制剂。奥美拉唑为质子泵抑制剂属脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成距磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。奥美拉唑肠溶胶囊经口服后，经小肠吸收，1小时内起效，0.5～3.5小时血药浓度达峰值，作用持续24小时以上，可分布到肝、肾、胃、十二指肠、甲状腺等组织，且易透过胎盘。通常单剂量生物利用度约35%，多剂量生物利用度增至约60%，血浆蛋白结合率为95%～96%，血浆半衰期为0.5～1小时，慢性肝病患者为3小时。奥美拉唑肠溶胶囊在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢，代谢物约80%经尿排泄，其余由胆汁分泌后从粪便排泄。受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊后，个体间产生差异的原因有以下两个：一是奥美拉唑肠溶胶囊批内和批间的差异，即不同批次和/或批内不同奥美拉唑肠溶胶囊质量的差异，特别是体外溶出特性方面存在差异；二是由于奥美拉唑肠溶胶囊在体内经肝脏微粒体细胞色素P450氧化酶系统代谢的差异。我们知道，不同的人种其体内酶代谢的快慢有较大的差异，加之奥美拉唑的半衰期仅有0.5～1小时，因此，不同受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊后的Tmax、Cmax存在较大的差异，AUC也因人而异，也就是个体间变异。一般来说，这种酶代谢的速度和能力造成的个体间差异，通过处方和工艺调整这种方式很难实现。我们在奥美拉唑肠溶胶囊的生物等效性预试验过程中，意外地发现，在原研品载药丸的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙基纤维素，制备的奥美拉唑肠溶胶囊，无论是在空腹还是在餐后生物等效性试验过程中，不同受试者之间的Tmax、Cmax和AUC非常接近。而未加入吐温80和低取代羟丙基纤维素的奥美拉唑肠溶胶囊，无论空腹还是餐后，不同受试者之间的Tmax、Cmax和AUC相差非常大，特别是空腹条件下的Tmax、Cmax相差更大。为此，本专利技术从奥美拉唑肠溶胶囊的配方和工艺入手，在原研品载药丸的基础上，增加了吐温80和低取代羟丙基纤维素，由此制备的奥美拉唑肠溶胶囊，批间和/或批内产品的质量差异更小，不同受试者口服奥美拉唑肠溶胶囊后，血药浓度达峰时间（Tmax）、最高血药浓度（Cmax）和生物利用度（AUC）基本一致。本专利技术制备的奥美拉唑肠溶胶囊，不仅体外释放度高，稳定性好，更重要的是大幅提高了奥美拉唑肠溶胶囊的质量，减少了个体之间的差异，具有良好的商业前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种奥美拉唑肠溶微丸。本专利技术的另一目的是提供一种奥美拉唑肠溶胶囊。本专利技术的另一目的是提供一种奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法。本专利技术制备的奥美拉唑肠溶胶囊不仅没有改变产品的稳定性和重现性，还提高了药物的体外溶出度，特别是提高了个体间均一性，不同的健康受试者血药浓度达峰时间更趋于一致，在临床应用方面具有很好的应用价值。为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种奥美拉唑肠溶微丸，所述奥美拉唑肠溶微丸从内到外依次为奥美拉唑载药丸芯、隔离层和肠溶层，所述奥美拉唑载药丸芯包括吐温80和低取代羟丙纤维素。本专利技术提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑载药丸芯还包括奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、高取代羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠。本专利技术提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑肠溶微丸中吐温80和低取代羟丙纤维素的重量百分比为1:3~5，优选为1:3.5，低取代羟丙纤维素和奥美拉唑的重量百分比为1:30~70，优选为1:57。本专利技术提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述隔离层包括羟丙甲纤维素和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在奥美拉唑载药丸芯的表面。本专利技术提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述肠溶层包括尤特奇L30D-55水分散体、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在隔离层的表面。本专利技术提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑的晶型为B型，粒度分布D90<10um，D50<3um。本专利技术提供了一种奥美拉唑肠溶微丸，进一步的，所述奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆的工艺制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶微丸从内到外依次为奥美拉唑载药丸芯、隔离层和肠溶层，所述奥美拉唑载药丸芯包括吐温80和低取代羟丙纤维素。

【技术特征摘要】
1.一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶微丸从内到外依次为奥美拉唑载药丸芯、隔离层和肠溶层，所述奥美拉唑载药丸芯包括吐温80和低取代羟丙纤维素。2.根据权利要求1所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑载药丸芯还包括奥美拉唑、无水乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢二钠、高取代羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠。3.根据权利要求2所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶微丸中吐温80和低取代羟丙纤维素的重量百分比为1:3~5，优选为1:3.5，低取代羟丙纤维素和奥美拉唑的重量百分比为1:30~70，优选为1:57。4.根据权利要求1至3任一项所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述隔离层包括羟丙甲纤维素和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在奥美拉唑载药丸芯的表面。5.根据权利要求4所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述肠溶层包括尤特奇L30D-55水分散体、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸钠和水，通过流化床包衣机将羟丙甲纤维素包在隔离层的表面。6.根据权利要求5所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑的晶型为B型，粒度分布D90<10um，D50<3um。7.根据权利要求6所述的一种奥美拉唑肠溶微丸，其特征在于，所述奥美拉唑载药丸芯采用挤出滚圆的工艺制备。8.一种根据权利要求1-7所述的奥美拉唑肠溶微丸制备的奥美拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述奥美拉唑肠溶胶囊包括所述奥美拉唑肠溶微丸和明胶胶囊壳，每粒奥美拉唑肠溶胶囊中的吐温和低取代羟丙纤维素分别不超过1mg和3.5mg。9.一种如权利要求8所述的奥美拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）载药丸芯的制备，依次包括：备料-配制制粒液-混合-制粒-制丸-干燥-出料-过筛；（2）隔离层包衣，依次包括：配制隔离层包衣液后，将含药素丸投入多功能制粒包衣机内，设定设备参数：风机频率：10～25Hz、进风温度...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐维，莫泽艺，谢斌，祁红林，黄俊鹏，张剑明，杨刘增，杨冬，冯伟霞，陈新民，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44