一种特地唑胺二铵盐及晶型与其制备方法技术

本发明专利技术提供一种磷酸特地唑胺二铵盐及新晶型与其制备方法，与现有专利所公开的盐相比，磷酸特地唑胺二铵盐具有良好的稳定性，制备工艺较简便，具有提纯效果更好优势，磷酸特地唑胺二铵盐化合物，结构如下所示：

【技术实现步骤摘要】
一种特地唑胺二铵盐及晶型与其制备方法
本专利技术涉及一种特地唑胺二铵盐制备方法与新晶型，属于医药化学领域
技术介绍
2014年06月一种新的恶唑烷酮类抗菌素Sivextro(tedizolidphosphate，磷酸特地唑胺)获得美国FDA批准，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)。该类药物具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。该药是由韩国Dong-A、Cubistpharmaceuticals及Bayer等公司合作开发，2015年03月在欧洲获批。和国内目前同类药利奈唑胺相比，其在肠胃道和血小板减少不良反应明显减少，耐药性的发生率液更低。磷酸特地唑胺结构式如下式1所示：由于特地唑胺磷酸酯在大部分有机溶剂中溶解性较差，直接导致纯化效果不理想，但是特地唑胺磷酸盐其水溶性非常好，能溶解在水或水与有机溶剂混合溶剂中，是一种非常重要的药用盐或制备特地唑胺磷酸酯关键中间体化合物。东亚制药株式会社首次在中国公开的关于特地唑胺磷酸二钠盐专利CN1894242A中得到二钠盐方法复杂，且用到甲醇钠等强碱，得到的二钠盐杂质多。专利CN104530128A用到了三苯甲基钠等复杂强碱，且用到溶剂种类较多，操作复杂给大规模生产带来不便。专利CN102439006A报道，具体地，已鉴定的盐大多数难以制备成晶型，或者不稳定，比如以纯化的或干燥的形式时。例如，关于单钠盐，没有检测到稳定的水合物形式。另外，所述材料中含有以重量计超过10％的水，因此吸湿性很强，所以不适用于所需的用途。形成了二钠盐结晶水合物，但其不稳定，且含有以重量计19.6％的水，但是，所述二钠盐是很容易溶解的，将所述水合物干燥生成了非晶态样品。非晶态样品的含水量为以重量计约6.2％。对于二钾盐，没有分离到结晶固体材料。半钙盐能制备成晶体，然而该晶体具有不合适的吸湿性。半镁盐结晶材料可以形成，且似乎包含盐的多种水合物，然而，多种多晶型物的存在致使其不适合用于制剂中。在一个实验中，镁盐的熔点为152.8℃，表明在这种情况下该材料比游离酸更不稳定。
技术实现思路
本专利技术提供一种磷酸特地唑胺二铵盐及新晶型与其制备方法，与现有专利所公开的盐相比，磷酸特地唑胺二铵盐具有良好的稳定性，制备工艺较简便可靠，具有提纯效果更好优势。磷酸特地唑胺二铵盐结构式如下式2所示:本专利技术提供磷酸特地唑胺二铵盐的晶型I，所述晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.1±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°,17.6±0.2°,20.1±0.2°,23.7±0.2°,26.7±0.2°,29.8±0.2°处有特征峰，更具体在10.1±0.2°，11.4±0.2°，11.8±0.2°,12.3±0.2°，12.7±0.2°,13.4±0.2°,13.7±0.2°,14.5±0.2°,14.7±0.2°,14.6±0.2°,15.2±0.2°,15.7±0.2°,16.1±0.2°,16.7±0.2°,17.6±0.2°,19.2±0.2°,19.5±0.2°,20.1±0.2°,21.7±0.2°,22.8±0.2°,23.7±0.2°,24.2±0.2°,25.3±0.2°,25.9±0.2°,26.7±0.2°,29.8±0.2°,30.3±0.2°,31.1±0.2°,32.8±0.2°,33.7±0.2°,35.9±0.2°处有特征峰。本专利技术所述晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)具有如图1所示的图谱。本专利技术提供磷酸特地唑胺二铵盐的晶型II，所述晶型II，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.7±0.2°，14.4±0.2°，14.8±0.2°，15.2±0.2°，17.4±0.2°，18.9±0.2°，20.1±0.2°，22.1±0.2°，24.4±0.2°，25.6±0.2°处有特征峰；本专利技术所述晶型II，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)具有如图2所示的图谱。上述磷酸特地唑胺二铵盐的晶型II经差示扫描热分析(DSC-TGA)检测可知，其DSC图谱，如图4所示在178.4～211.4℃范围有明显吸热峰；具体地，其DSC图谱吸热峰的峰值出现在197.0℃；其同步热重分析(TGA)显示，该晶型II在37.8～176.2℃范围内失重3.4％。本专利技术提供磷酸特地唑胺二铵盐的晶型III，所述晶型III，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.9±0.2°，25.3±0.2°处有特征峰；本专利技术所述晶型III，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)具有如图3所示的图谱。上述磷酸特地唑胺二铵盐的晶型III经差示扫描热分析(DSC-TGA)检测可知，其DSC图谱，如图5所示，在178.9～213.0℃范围有明显吸热峰；具体地，其DSC图谱吸热峰的峰值出现在196.7℃；其同步热重分析(TGA)显示，该晶型III在37.4～165.5℃范围内失重0.19％。本专利技术所提供一种制备磷酸特地唑胺二铵盐方法，反应路线如下：其中，碱选自氨水或氨气的溶液。其中碱进一步优选氨水、氨气乙醚、氨气甲醇、氨气乙醇、氨气乙二醇、氨气甲醇乙二醇混合溶剂、氨气乙醇乙二醇混合溶剂，再优选氨水，更优选25-28％氨水。本专利技术提供一种磷酸特地唑胺二铵盐晶型的制备方法，其步骤为：特地唑胺粗品加到水中，加入氨水反应，调节pH值，搅拌溶清后过滤，往滤液中滴加有机溶剂，搅拌析晶。(1)分离后氮气吹干或室温真空干燥，得到磷酸特地唑胺二铵盐晶型I；(2)分离后35-45℃真空干燥，得到磷酸特地唑胺二铵盐晶型II，干燥温度优选40℃；(3)分离后55-65℃真空干燥，得到磷酸特地唑胺二铵盐晶型III，干燥温度优选60℃。其中上述一种制备磷酸特地唑胺二铵盐方法与该制备晶型方法使用的有机溶剂均选自丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或其任意组合，优选丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或其任意组合，最优选丙酮。特地唑胺粗品质量g与水体积ml/、有机溶剂体积ml/也均比为1:(9～11)：(25～35)；优选1:10:30。其中pH值优选为8-12，进一步优选9-10。其中反应温度及搅拌析晶温度均为5-35℃，优选15-25℃；搅拌析晶时间为0.5～3h，优选1～1.5h。本专利技术还提供一种新的磷酸特地唑胺二铵盐或其晶型用于制备或者纯化磷酸特地唑胺药物。本专利技术提供的磷酸特地唑胺二铵盐及其晶型具有很好稳定性，为无结晶水化合物，在室温条件下能长时间保存。该盐及其晶型制备工艺较简便、可靠，相对于磷酸特地唑胺具有良好溶解性，适合药用，且便于提纯精制，是磷酸特地唑胺一种重要的中间体化合物。附图说明图1磷酸特地唑胺二铵盐晶型I的X-RPD图谱；图2磷酸特地唑胺二铵盐晶型II的X-RPD图谱；图3磷酸特地唑胺二铵盐晶型III的X-RPD图谱；图4磷酸特地唑胺二铵盐晶型II的差示扫描量热(DSC-TGA)图谱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷酸特地唑胺二铵盐化合物，结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种磷酸特地唑胺二铵盐化合物，结构如下所示：2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述磷酸特地唑胺二铵盐的晶体形式选自晶型I、晶型II、晶型III中的一种、多种、或其混晶；所述晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.1±0.2°，11.4±0.2°，16.7±0.2°,17.6±0.2°,20.1±0.2°,23.7±0.2°,26.7±0.2°,29.8±0.2°处有特征峰；所述晶型II，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在13.7±0.2°，14.4±0.2°，14.8±0.2°，15.2±0.2°，17.4±0.2°，18.9±0.2°，20.1±0.2°，22.1±0.2°，24.4±0.2°，25.6±0.2°处有特征峰；所述晶型III，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.9±0.2°，25.3±0.2°处有特征峰。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述磷酸特地唑胺二铵盐的晶型I，Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.1±0.2°，11.4±0.2°，11.8±0.2°,12.3±0.2°，12.7±0.2°,13.4±0.2°,13.7±0.2°,14.5±0.2°,14.7±0.2°,14.6±0.2°,15.2±0.2°,15.7±0.2°,16.1±0.2°,16.7±0.2°,17.6±0.2°,19.2±0.2°,19.5±0.2°,20.1±0.2°,21.7±0.2°,22.8±0.2°,23.7±0.2°,24.2±0.2°,25.3±0.2°,25.9±0.2°,26.7±0.2°,29.8±0.2°,30.3±0.2°,31.1±0.2°,32.8±0.2°,33.7±0.2°,35.9±0.2°处有特征峰。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：王根亮，李思远，桂绍晓，张继承，黄鲁宁，陶安平，安建国，陈茜，顾虹，
申请(专利权)人：上海奥博生物医药技术有限公司，浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31