制备苯并异噁唑甲基磺酰氯及将其酰胺化形成唑尼沙胺的方法技术

本发明专利技术涉及由苯并异噁唑甲基磺酸盐的氯化制备唑尼沙胺的中间体苯并异噁唑甲基磺酰氯（ＢＯＳ－Ｃｌ）的方法。本发明专利技术还公开了由ＢＯＳ－Ｃｌ酰胺化制备唑尼沙胺的方法。更特别地，本发明专利技术提供了制备唑尼沙胺的方法，包括下列步骤：ａ）ＢＯＳ；其盐或酯在有机溶剂中和／或催化剂的存在下用ＳＯＣｌ↓［２］氯化形成ＢＯＳ－Ｃｌ；和ｂ）在选自两相体系中的氨水、被掩蔽的氨和无水氨的氨的存在下将ＢＯＳ－Ｃｌ酰胺化形成唑尼沙胺。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并异噁唑甲基磺酰氯(BOS-Cl)的制备方法。本专利技术还涉及由BOS-Cl的酰胺化制备1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺(唑尼沙胺)的方法。
技术介绍
目前，唑尼沙胺用作抗癫痫剂，具有抗惊阙和抗神经毒素的效果。唑尼沙胺又称作1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺或3-(氨磺酰甲基)-1，2-苯并异噁唑。它具有下面的化学式 日本专利53-77057和美国专利4,172,896描述了BOS-Cl的制备方法，其是合成唑尼沙胺的中间体。根据上述专利，BOS-Cl的合成通过将1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酸钠在POCl3中回流来进行。通常，酰基卤化物和磺酰基卤化物由相应的羧酸或磺酸与POCl3、PCl5或SOCl2反应来制备。在磺酸钠盐的情况下，亚硫酰氯的反应性较低，该反应需要催化剂。通常，磺酰氯向相应的磺酰胺的转化用氨水溶液或氨气来进行。唑尼沙胺的制备方法，如日本专利53-77057和美国专利4,172,896所述，在乙酸乙酯中用氨气将BOS-Cl酰胺化。另一可选择的方法是使用氨水。该酰胺化反应在芳环上具有一个氟原子的唑尼沙胺衍生物的制备中举例说明。POCl3用作氯化试剂在工业上存在一些问题，引起严重的健康危害。例如，POCl3是神经毒气的前体，暴露在其蒸汽下会导致化学肺炎和肺水肿。因此需要继续改进BOS-Cl的制备方法和BOS-Cl向唑尼沙胺的转化方法。专利技术概述本专利技术提供了制备BOS-Cl的方法和由BOS-Cl制备唑尼沙胺的方法。本专利技术在唑尼沙胺的合成方法中涉及下列步骤 一方面，本专利技术提供了制备BOS-Cl的方法，其包括在有机溶剂中用SOCl2氯化至少一种选自BOS-H及其盐和酯，优选酸或钠盐的化合物的步骤。任选地，该氯化反应在催化剂，优选单取代或二取代的甲酰胺的存在下进行。二取代的甲酰胺是更优选的。优选地，该二取代的甲酰胺被至少一个C1-C6烷基取代。优选地，二取代的甲酰胺选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二丙基甲酰胺和N-甲基-N-甲酰苯胺。本专利技术提供了三个可选择的氯化步骤。第一个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H及其盐和酯的化合物与大大过量的DMF和SOCl2以及少量或没有其它溶剂混合。第二个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H及其盐和酯的化合物与大大过量的也可用作溶剂的SOCl2混合。在该氯化步骤中，使用催化量的DMF。第三个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H及其盐和酯的化合物与一种惰性有机溶剂和SOCl2混合。该氯化步骤可在催化剂的存在下进行。该惰性有机溶剂可以是任一惰性有机溶剂，包括，但不局限于乙酸乙酯、氯苯、醚、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它们的混合物。优选地，该惰性有机溶剂是甲苯。优选地，SOCl2相对于BOS-Na的量为约2至约6eq.。更优选地，SOCl2相对于BOS-Na的量为约3至约4eq.。优选地，该催化剂是甲酰胺。更优选地，甲酰胺是二取代的甲酰胺，最优选DMF。优选地，DMF以相对于BOS-Na约3-约50％摩尔的催化量存在。更优选地，DMF是相对于BOS-Na约5-约30％摩尔的量。最优选地，DMF相对于BOS-Na的量为约10％摩尔。另一方面，本专利技术提供了将BOS-Cl酰胺化形成唑尼沙胺的方法。该酰胺化方法适用于BOS-Cl，而不考虑其来源。在一个实施方案中，本专利技术提供了BOS-Cl在两相体系中的氨水的存在下的酰胺化反应。优选地，该氨水是约20％wt。该两相体系包含第一含水溶剂相和第二水不混溶的溶剂相。优选地，该两相体系包含甲苯和氨水。优选地，该酰胺化步骤在约20℃的温度下进行。在另一实施方案中，本专利技术提供了BOS-Cl利用“被掩蔽的氨”作酰胺化剂的酰胺化反应。优选的“被掩蔽的氨”是包括碳酸铵、乙酸铵和甲酸铵的铵盐。更优选地，该“被掩蔽的氨”是碳酸铵。优选地，碳酸铵以相对于BOS-Cl约3-约10eq.的量存在。更优选地，碳酸铵以相对于BOS-Cl约5至约6eq.的量存在。优选地，“被掩蔽的氨”的酰胺化反应在选自丙酮、MEK、MIBK和乙酸乙酯的溶剂存在下进行。优选地，“被掩蔽的氨”的酰胺化反应在高于约50℃的温度下进行。优选地，该酰胺化反应在反应溶剂的回流温度下进行。在另一优选的实施方案中，本专利技术提供了BOS-Cl在无水条件下进行的酰胺化反应。优选地，无水氨气含有少于约200ppm的水，更优选地，无水氨气含有少于约20ppm的水。优选地，水份在氯化和酰胺化反应过程中，以及在反应器本身中被减少到最少，即无水条件。水可通过适合的干燥剂从溶剂中除去。例如甲苯溶剂可用金属钠或通过预先共沸蒸馏技术干燥。干燥的无水氨气可用CaCl2、硅胶、金属钠、氧化铝、MgSO4、Na2SO4、BaO等来准备。另一方面，本专利技术提供了由工业用乙醇来结晶唑尼沙胺以减少杂质特别是水解副产物铵盐的步骤。在反应过程中减少水分，例如无水条件，提供的唑尼沙胺制备方法在结晶后基本上没有BOS-NH4，优选少于约0.1％wt BOS-NH4。从至少95％的乙醇中结晶唑尼沙胺可进一步将BOS-NH4减少至少于约0.02％wt。本专利技术还包括此处方法中所公开的新产物。专利技术详述定义此处所使用的术语“BOS”指的是苯并异噁唑甲基磺酸盐；“BOS-Na”指的是BOS的钠盐；“BOS-Cl”指的是苯并异噁唑甲基磺酰氯；“SOCl2”指的是亚硫酰氯；“POCl3”指的是磷酰氯；“ZNS”指的是唑尼沙胺，即1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺或3-(氨磺酰甲基)-1，2-苯并异噁唑；“MEK”指的是甲基乙基酮，“MIBK”指的是甲基异丁酮；“DMF”指的是二甲基甲酰胺；“THF”指的是四氢呋喃；“MTBE”指的是甲基叔丁基醚；“eq.”指的是当量；“ppm”指的是百万之一份；“工业用的乙醇”指的是含有至少约95％乙醇的乙醇；和“基本上不含BOS-NH4的唑尼沙胺”指的是含有少于约0.1％BOS-NH4的唑尼沙胺。除非有其它的说明，％指的是％wt(即，％wt/wt)。％摩尔指的是％(摩尔/摩尔)。氯化反应步骤第一个可选择的氯化步骤包括使至少一种选自BOS-H、其盐和酯的化合物在大大过量的DMF和SOCl2的存在下反应，有少量其它溶剂存在，优选没有其它溶剂。优选地，DMF和SOCl2的eq.比为约0.5∶1-约1∶1，更优选地，为约1∶1.5。第二个可选择的氯化步骤包括使至少一种选自BOS-H、其盐和酯的化合物在大大过量的SOCl2和相对少量的但是催化量的DMF的存在下反应。此处的SOCl2用作氯化剂和溶剂。第三个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H、其盐和酯的化合物在惰性有机溶剂中与SOCl2反应。该惰性有机溶剂可以是任一惰性有机溶剂，包括，但不局限于乙酸乙酯、氯苯、醚、THF、MTBE、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它们的混合物。优选地，该惰性有机溶剂是甲苯。对于该选择，催化剂是优选的但不是必须的。优选的催化剂是二取代的甲酰胺。更优选地，该催化剂是DMF。优选的DMF相对于BOS-Na的量是约3-50％摩尔；更优选地，相对于BOS-Na的量是约5-30％摩尔的量；和最优选地，相对于BOS-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备ＢＯＳ－Ｃｌ的方法，其包括在有机溶剂中用ＳＯＣｌ↓［２］氯化至少一种选自ＢＯＳ－Ｈ及其盐和酯的化合物的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M门德洛维茨，N格尔雄，T尼达姆，G皮拉斯基，G斯特林鲍姆，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]