用于合成软海绵素B类似物的中间体和方法技术

描述了用于合成软海绵素B类似物的中间体的合成方法。

【技术实现步骤摘要】
用于合成软海绵素B类似物的中间体和方法本申请是申请号为201410421907.5、申请日为2008年10月3日、专利技术名称为“用于合成软海绵素B类似物的中间体和方法”的中国专利申请的分案申请。本申请要求2007年10月3日提交的U.S.S.N.60/997,625的优先权，其整体内容都通过引用并入本文。
本专利技术涉及合成具有药学活性如抗癌或抗有丝分裂(阻滞有丝分裂)活性的软海绵素B及其类似物的方法。
技术介绍
B-1939(也被称为E7389或eribulin)，一种软海绵素B类似物，已被报道可有效治疗癌症和其它增殖性疾病，所述疾病包括黑素瘤、纤维肉瘤、白血病、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉瘤、前列腺癌、肺癌和ras-转化的成纤维细胞。软海绵素B为在延伸的碳框架上包含多个手性中心的结构复杂的天然海洋产物。由于天然来源的软海绵素B供应量有限，合成软海绵素B的方法对于开发软海绵素B类似物的全部药用潜力而言具有价值。在1992年，(Aicher，T.D.etal.，J.Am.Chem.Soc.114：3162-3164)中公开了合成软海绵素B类似物的方法。WO2005/118565(EISAICOMPANY，LTD.)中描述了合成软海绵素B类似物包括B-1939的方法。WO2005/118565中描述的方法比Aicher描述的方法具有几种实用性的优势，包括但不限于几种可提高质量控制、重现性和处理量(throughput)的晶状中间体的发现。尽管存在这些优势，但还特别存在几种涉及C14-C26片段的限制处理量的色谱纯化法。例如，C14-C26片段在C17、C20、C23和C25包含4个手性中心，需要用色谱法来控制该片段的质量。更明确地，C25手性中心部分没有高度选择性，并且由于在C14-C26合成后期没有晶状中间体，实际上无法增强其选择性。需要更有效、成本更低、更实用的方法来合成软海绵素B类似物，特别是B-1939。
技术实现思路
本专利技术涉及按照下面方案1中示例的方法从(-)-奎尼酸合成软海绵素B类似物如B-1939的方法。该方法引入了许多可显著提高所合成化合物的立体化学质量并减少对色谱步骤的需求的新型晶状中间体。与前面描述的方法不同，本专利技术要求保护的方法实际上更适于药学生产。本专利技术还涉及本文公开的新型中间体。方案1WO2005/118565公开了制备软海绵素B类似物如B-1939的方法，所述方法包括以下合成路线：(1)从(-)-奎尼酸制备式Ia化合物，(2)从化合物AG制备B-1939。两种合成路线都适合用于本专利技术的方法，其通过引用并入本文。本专利技术的方法与WO2005/118565中公开的方法的不同之处在于从化合物AA合成化合物AH的过程。特别地，本专利技术公开了经由α-甲基化的腈通过平衡和选择性地结晶所需的C25异构体的方法在方案1中的相关化合物中产生标有星号(*)的C25手性中心的高效方法。在WO2005/118565描述的方法中，通过向化合物AG加上甲基来合成化合物AH，如上所示。该反应产生C25手性中心。所述反应的产物为围绕该手性中心具有每种可能构型的非对映异构体的混合物。如WO2005/118565中所公开，可用色谱法从非对映异构混合物中部分分离化合物AH；但是，化合物AH的其余非对映异构体会在随后的反应步骤中导致不需要的杂质，所述杂质只能通过另外的纯化操作除去。与前述合成软海绵素B类似物的方法不同，本专利技术的方法涉及在合成化合物AH的早期形成C25手性中心。几种甲基化的中间体，包括化合物AD和化合物AF，为可结晶的。通过用本专利技术的方法使一种或多种甲基化的中间体结晶，可制得基本上非对映异构纯的包含化合物AH的组合物，例如，化合物AC可被甲基化得到化合物AD。当生成化合物AD时，产生了C25手性中心，就是关于化合物AH所讨论的同样的手性中心。当该反应发生时，会围绕那个手性中心产生具有每种可能立体异构构型的非对映异构混合物。尽管甲基化本身立体选择性很低，但令人惊讶的是，化合物AD的所需非对映异构体可立体选择性地结晶。而且，不需要的C25立体异构体可在所需的C25立体异构体的结晶条件下被差向异构化。因此，结晶诱导的动态拆分(CIDR)可提高C25立体异构体的产率和质量。在从化合物AD至化合物AH的合成路线中产生的几种其它中间体也可从反应混合物中结晶出来，可得到比前面公开的方法能得到的更高纯度的化合物AH的组合物。特别地，化合物AF为晶状化合物，而相应的非甲基化的化合物AE需要用色谱法纯化。化合物AF可从化合物AD合成，或者，其可通过化合物AE的甲基化来合成。从用于合成软海绵素B类似物的过程中除去色谱法步骤显著提高了产品收率和重现性，同时降低了成本和生产时间。本方法还在制备过程的相当早的时间点，甚至早在化合物AH和化合物AI的制备中解决了拆分手性中心的难题。B-1939采用如WO/2005/118565中描述的方法从化合物AI合成。在一个实施方案中，本专利技术至少部分涉及获得包含式(I)化合物的基本上非对映异构纯的组合物的方法。所述方法包括在适当的结晶条件下从非对映异构混合物中结晶出式(I)化合物，以得到含式(I)化合物的基本上非对映异构纯的组合物。式(I)化合物为：其中：z为单键或双键，条件是当z为双键时，X2为C且Y1为氢；条件是当z为单键时，X2为CH或O；X1为O、S或CN，条件是当X1为CN或S时，X2为O；Y1为卤化物、氢或O-L2，或当X2为O时，Y1不存在；和L1和L2独立选自氢和保护基团，或L1和L2一起为保护基团，条件是当X1为CN时，L1不存在；及其盐。除式(I)化合物外，本专利技术还涉及基本上不含非对映异构体的式(I)化合物的组合物。在另一实施方案中，本专利技术还涉及从式(Ia)的化合物制备式(Ib)化合物的非对映异构纯的组合物的方法，其中式(Ia)的化合物为：式(Ib)的化合物为：其中Lla和L1b独立选自氢和保护基团，或L1a和L1b一起为二价保护基团，条件是当式(Ia)和(Ib)的Lla相同且式(Ia)和(Ib)的L1b也相同。当Lla或L1b为保护基团时，其优选选自C1-C6烷基醚、芳基(C1-C6)烷基醚、甲硅烷基(C1-C10)醚、C1-C6烷基酯、环状C1-C6缩醛、环状C2-C7缩酮和环状碳酸酯。所述方法包括将式(Ia)的化合物在烷基化条件下反应得到包含式(Ib)化合物及其非对映异构体的混合物；在适当的结晶条件下，从所述混合物中结晶出式(Ib)化合物。在另一实施方案中，本专利技术至少部分涉及获得包含式(II)化合物的基本上非对映异构纯的组合物的方法。所述方法包括在第二种适当的结晶条件下，从非对映异构体混合物中结晶出式(II)化合物，以得到包含式(II)化合物的基本上非对映异构纯的组合物。式(II)化合物为：其中：c为单键或双键，条件是当c为双键时，m为0，且Y3为O或CHCO2-L3，条件是当c为单键时，m为0或1且Y3为CH2O-L3、CH2CO2-L3或CH2CH2O-L3；Y2为C1-C7磺酸酯、O-L4或卤化物；L4为氢或保护基团；和L3和L5各自独立为氢或保护基团，或L3和L5一起为保护基团，或其盐。除式(II)化合物外，本专利技术还涉及基本上不含非对映异构体的式(II)化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含具有下式的化合物的组合物：

【技术特征摘要】
2007.10.03 US 60/9976251.包含具有下式的化合物的组合物：其中：z为单键或双键，条件是当z为双键时，X2为C，Y1为氢，且条件是当z为单键时，X2为CH或O；X1为O、S或CN，条件是当X1为CN或S时，X2为O；Y1为卤素、氢或O-L2，或当X2为O时，Y1不存在；L1和L2独立选自氢和保护基团，或L1和L2一起为保护基团，条件是当X1为CN时，L1不存在；或其盐。2.权利要求1的组合物，其中化合物4-1具有下式：3.权利要求1的组合物，其中化合物4-1的非对映异构体具有下式：其中L1a和L1b独立选自氢和保护基团，或L1a和L1b一起为二价保护基团。4.权利要求3的组合物，其中L1a和L1b为保护基团，其任选选自C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、甲硅烷基(C1-C10)和C1-C6酯，或Lla和L1b一起为二价保护基团，其任选为环状C1-C6缩醛、环状C3-C7缩酮、环状碳酸酯或亚环己基。5.权利要求1的组合物，其中保护基团L1和L2独立选自甲硅烷基、C1-C12烷基羰基、C1-C6烷基、芳基(C1-C6)烷基、碳酸酯、C1-C6烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：C蔡斯，A远藤，FG方，J李，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP