一类多官能团化螺环内酯衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一类多官能团化螺环内酯衍生物及其合成方法，该类多官能团化螺环内酯衍生物可以由相同的原料出发，经过一定步骤的反应，得到不同的中间体，利用酰氯的不同，可以制得不同结构的产物及其衍生物，本发明专利技术所公开的合成方法步骤合理，第一次利用化学方法得到了该类衍生物，有利于提高该衍生物的产量，为人们进行抗疾病的研究提供充足的原料，具有很好的科研价值。

【技术实现步骤摘要】
一类多官能团化螺环内酯衍生物及其合成方法
本专利技术涉及一类多官能团化螺环内酯衍生物及其合成方法。
技术介绍
多官能团化螺环内酯衍生物往往对威胁生命的疾病显示出有希望的生物活性。AranorosinolA和B最初是由Ganguli及其同事从被鉴定为Pseudoaranchniotusroseus的真菌菌株中分离出来的。在1992年，又发现了类似结构的天然物质penicimutanolone和EI-2128-1，人们发现这些次级代谢产物具有从抗真菌、作为组氨酸激酶抑制剂、起到抗炎以及抗肿瘤作用的一系列生物学活性。自然资源的有限供应极大地阻碍了人们对进一步生物分析的调查。真菌衍生的螺旋藻具有一系列生物活性，其在制药学或农业工业中的进一步发展受到供应问题的阻碍。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术提供了一类多官能团化螺环内酯衍生物的合成方法，以达到通过化学合成的方法制备具有相同结构的天然产物，为人们的科学研究提供充足的资源来源的目的。为达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一类多官能团化螺环内酯衍生物，具有如下结构通式：，其中，R1＝OH；或或O；R2选自以下四个侧链中的任意一个：。上述方案中，所述衍生物包括如下六种产物：产物I具有如下结构式：；产物II具有如下结构式：；产物III具有如下结构式：；产物IV具有如下结构式：；产物V具有如下结构式：；产物VI具有如下结构式：。上述的多官能团化螺环内酯衍生物的合成方法，包括如下步骤：(1)将化合物A经过去芳构化得到化合物B，然后经过硼氢化钠还原得到化合物C和C’，然后继续在m-CPBA的条件下进行环氧化分别得到化合物D和D’；(2)化合物D通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅱ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅱ2，产物Ⅱ3，产物Ⅱ4；(3)化合物D’通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅰ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅰ2，产物Ⅰ3，产物Ⅰ4；(4)化合物D通过Mitsunobu反应得到C8位相反构型的化合物E；将化合物E通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到epi-产物Ⅲ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅲ2，产物Ⅲ3，产物Ⅲ4；(5)化合物D继续进行DMP氧化得到化合物F，在-78℃条件下对化合物F进行1,2加成得到化合物G和G’；(6)将化合物F通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅵ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅵ2，产物Ⅵ3，产物Ⅵ4；(7)将化合物G通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅳ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅳ2，产物Ⅳ3，产物Ⅳ4；(8)将化合物G’通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅴ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅴ2，产物Ⅴ3，产物Ⅴ4；所述酰氯Ⅰ具有如下结构式：；所述酰氯Ⅱ具有如下结构式：；所述酰氯Ⅲ具有如下结构式：；所述酰氯Ⅳ具有如下结构式：。具体合成路线如下：上述方案中，所述酰氯Ⅰ的合成方法包括如下步骤：(1)将C4’为S构型的手性助剂化合物H与丙酰氯进行反应得到化合物J，将化合物J与三氟甲磺酸己酯进行亲核反应，得到化合物K；(2)将化合物K用硼氢化锂进行还原，得到醇；然后在进行DMP氧化得到醛；最后在进行Witting反应得到化合物L；(3)将化合物L用DIBAL-H还原酯基得到醇，在进行一步DMP氧化得到醛，然后进行Witting反应，得到酯即化合物M；(4)将得到的化合物M用氢氧化钠水溶液进行水解酯基得到羧酸化合物N；(5)将羧酸化合物N，与草酰氯进行反应得到酰氯Ⅰ；具体合成路线如下：上述方案中，所述酰氯Ⅲ的合成方法与酰氯Ⅰ相同，只把C4’为S构型的手性助剂化合物H替换为C4’为R构型的手性助剂化合物H’。上述方案中，所述酰氯Ⅱ的合成方法包括如下步骤：(1)将C4’为S构型的手性助剂化合物H与丙酰氯进行反应得到化合物J，将化合物J与三氟甲磺酸己酯进行亲核反应，得到化合物K；(2)将化合物K用硼氢化锂进行还原，得到醇；然后在进行DMP氧化得到醛；最后在进行Witting反应得到化合物L；(3)将化合物L用DIBAL-H还原酯基得到醇，在进行一步DMP氧化得到醛，然后进行Witting反应，得到酯即化合物M；(4)将得到的化合物M做选择性不对称还原双键反应，得到化合物W；(5)将化合物W用氢氧化钠水溶液进行水解酯基得到羧酸化合物X；(5)将羧酸化合物X，与草酰氯进行反应得到酰氯Ⅱ；具体合成路线如下：上述方案中，所述酰氯Ⅳ的合成方法与酰氯Ⅱ相同，只把C4’为S构型的手性助剂化合物H替换为C4’为R构型的手性助剂化合物H’。通过上述技术方案，本专利技术提供的一类多官能团化螺环内酯衍生物的合成方法通过一条反应路线，制得的中间产物可以分别制备不同的产物，可以由共同的中间体出发得到与天然产物结构相同的多官能团化螺环内酯衍生物。有利于提高该衍生物的产量，为人们进行抗疾病的研究提供充足的原料，具有很好的科研价值。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1为本专利技术实施例所公开的一类多官能团化螺环内酯衍生物的合成方法路线示意图；图2为酰氯Ⅰ合成路线示意图；图3为酰氯Ⅱ合成路线示意图。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。本专利技术提供了一类多官能团化螺环内酯衍生物的合成方法，如图1所示，具体实施例如下：产物Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ(代表化合物AranorosinolA)的制备：将化合物A(19g,63.3mmol)用乙腈/水(400ml/40ml)转移到1L圆底烧瓶中，并在0℃搅拌。向其中加入TEMPO(4.5g，28.5mmol)，搅拌2min，随后将PIFA(32.7g，76mmol)分三批加入体系中。混合物在相同温度下搅拌2min，并用TLC监测反应至原料反应完全。随后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三遍。分离出的有机相用硫酸钠干燥，过滤，旋干。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到黑棕色油状半缩醛。将上述半缩醛全部转移到干燥的充满氮气的200ml支口瓶中，加入DCM(120ml)，并将体系置0℃条件下。随后加入2,6-lutidine(0.291ml，2.52mmol)，搅拌2min后，缓慢加入TESOTf(0.288ml，1.28mmol)。混合物在相同的温度下搅拌30min。随后用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用DCM萃取，食盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到针状晶体化合物B(8.8g，35％twosteps)。将60mlMeOH加入到经过氮气保护的200ml支口瓶中，然后将体系本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类多官能团化螺环内酯衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一类多官能团化螺环内酯衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：，其中，R1＝OH；或OHand或O；R2选自以下四个侧链中的任意一个：，2.根据权利要求1所述的一类多官能团化螺环内酯衍生物，其特征在于，所述衍生物包括如下六种产物：产物Ⅰ具有如下结构式：；产物Ⅱ具有如下结构式：；产物Ⅲ具有如下结构式：；产物Ⅳ具有如下结构式：；产物Ⅴ具有如下结构式：；产物VI具有如下结构式：。3.一类如权利要求2所述的多官能团化螺环内酯衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将化合物A经过去芳构化得到化合物B，然后经过硼氢化钠还原得到化合物C和C’，然后继续在m-CPBA的条件下进行环氧化分别得到化合物D和D’；(2)化合物D通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅱ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅱ2，产物Ⅱ3，产物Ⅱ4；(3)化合物D’通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅰ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅰ2，产物Ⅰ3，产物Ⅰ4；(4)化合物D通过Mitsunobu反应得到C8位相反构型的化合物E；将化合物E通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到epi-产物Ⅲ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅲ2，产物Ⅲ3，产物Ⅲ4；(5)化合物D继续进行DMP氧化得到化合物F，在-78℃条件下对化合物F进行1,2加成得到化合物G和G’；(6)将化合物F通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅵ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅵ2，产物Ⅵ3，产物Ⅵ4；(7)将化合物G通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅳ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰氯Ⅲ或酰氯Ⅳ可以分别得到产物Ⅳ2，产物Ⅳ3，产物Ⅳ4；(8)将化合物G’通过钯碳氢化脱除Cbz保护基，然后与酰氯Ⅰ进行偶联，最后通过TBAF脱除TES保护基，得到产物Ⅴ1；将酰氯Ⅰ替换为酰氯Ⅱ或酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐涛，于海勇，宗岩，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：山东,37