一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物及其合成方法和应用。这种苯并咪唑类化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物及其合成方法和应用。
技术介绍
慢性乙肝病毒(HBV)感染是许多肝疾病，如肝炎、肝硬化和肝癌的病因。据世界卫生组织报告，全球慢性乙型肝炎病毒感染者高达2.4亿人之多，每年约有78.6万人死于慢性HBV感染相关肝病。尽管乙型肝炎(乙肝)疫苗接种已使我国新发感染者得到明显控制，但我国仍有慢性HBV感染者约8000万例，其中慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者高达2000余万例。虽然全球近些年来相继上市TDF(Viread，富马酸替诺福韦二吡呋酯)、TAF(Vemlidy，替诺福韦艾拉酚胺富马酸)等重磅抗乙肝病毒药物，但对乙肝病毒的控制仍然未达到预期的效果，研发有效的抗HBV药物具有重要的现实意义。接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染的主要策略，但对于已经感染HBV的人群，药物治疗是主要的治疗手段。当前治疗乙肝的临床用药主要包括免疫调节剂和逆转录酶抑制剂。其中干扰素α2B和聚乙二醇干扰素α2A是有效的免疫调节剂，其作用机制是通过上调一系列抗病毒干扰素刺激基因来修饰共价闭环DNA，表观基因组，控制病毒复制和刺激活自然杀伤细胞。不过其不良反应较大，价格昂贵，治愈率较低。有五个核苷类药物被FDA批准用于乙肝的治疗，包括Lamivudine(拉米夫定)、Adefovir(阿德福韦)、Entecavir(恩替卡韦)、Sebivo(替比夫定)和Viread(富马酸替诺)，其作用机制是通过抑制前基因组RNA转录DNA的逆转录酶，直接作用于病毒复制。不过，长期使用核苷类药物易出现耐药性，且停药后易复发，这已经成为一个临床难题。在乙肝病毒的生命周期中有超过八个乙肝病毒靶点，包括病毒的进入、cccDNA的形成、cccDNA的表观遗传调控、HBV抗原的分泌、核衣壳的装配、pgRNA的包装、病毒DNA的合成和病毒释放，这些都是抗病毒治疗的生物靶点。现在也有一些针对靶点的药物正处于临床及临床前试验状态。目前乙肝病毒聚合酶抑制剂在中国进展最快，Gilead的TAF(核苷类)正在中国进行Ⅲ期临床试验，甲磺酸帕拉德福韦(Pradefovirmesylate，核苷类)和GLS4(HBV核心颗粒装配抑制剂)作为两家中国本土公司的产品，正在进行Ⅲ期临床试验，更有艾夫他滨(elvucitabine，核苷类)通过授权进入中国开始临床试验。许多非核苷类化合物也显示出潜在的抗HBV活性，其中不少药物还表现出很强的抗HBV活性，并可选择性作用于耐药性病毒。这些非核苷类抑制剂通常作用于HBV衣壳化、衣壳的装配和mRNA转录等过程，作用机制与传统的核苷类抑制剂不同，这就为消除核苷类抑制剂的不良反应、发展高活性的抗HBV药物提供了新思路。苯并咪唑类化合物具有广泛的生物活性，如抗菌活性(Eur.J.Med.Chem.2012,53,41-51；Eur.J.Med.Chem.2017,136,165-183；Eur.J.Med.Chem.2018,143,66-84)，抗肿瘤活性(J.Med.Chem.1988,31,260-264；Eur.J.Med.Chem.2010,45,2405-2417；Eur.J.Med.Chem.2012,53,22-27)，抗病毒活性(Experientia1972,28,889-890；Chem.Biodivers.2008,5,2386-2401)，以及抗过敏活性(YakugakuZasshi1989,109,318-328；Chem.Pharm.Bull.1999,47,1573-1578)。特别的，苯并咪唑类衍生物对柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒、埃可病毒、呼吸道合胞病毒、水泡口炎病毒和人类免疫缺陷病毒等都具有较好的抑制活性。中国科学院上海药物所左建平课题组首次报道了苯并咪唑类化合物的抗乙肝病毒活性(J.Med.Chem.2006,49,4790-4794)。他们设计合成了一系列如通式(Ⅱ)所示化合物，其中R1、R2为氯、氟或氢，R3为苯磺酰基、取代苯磺酰基、苄基、甲基等，R4为邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、吡啶基、环己基、呋喃环、噻吩环等。化合物表现出良好的抗HBV活性，其中的最优化合物对HBV-DNA的IC50值达到0.7μM。YuLuo等进一步合成了此类化合物的衍生物(Bioorg.Med.Chem.2010,18,5048-5055)。通式(Ⅱ)中的R1可为甲羧基、甲酸甲酯基、甲酰胺基等，R2为氢，R3为环己基、苄基、异丙基，R4为吡啶基、N-甲基吡咯基。其中的最优化合物对HBV-DNA的IC50值达到0.41μM。YuLuo等2011年报道了如通式(Ⅲa)和(Ⅲb)所示的苯并咪唑类抗乙肝病毒抑制剂(Arch.Pharm.Chem.LifeSci.2011,2,78-83)，R1为甲基、苄基，R2为甲氧基、羟基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基。最优化合物对HBV-DNA的IC50值达到了1.1μM。2014年，Yi-BinXu等对苯并咪唑类化合物抗乙肝病毒机制进行了研究(Antivir.Res.2014,107,6-15)，发现化合物对HBV-DNA的复制、RNA的转录、病毒蛋白的产生均无抑制作用，免疫荧光分析表明化合物可能是通过干扰反式高尔基体中的乙肝表面抗原(HBsAg)聚集来抑制HBsAg分泌，进而抑制HBV活性。需要说明的是，通式(Ⅱ)、(Ⅲa)和(Ⅲb)所示化合物及其抗乙肝病毒活性已经获得中国专利技术专利保护(吕伟，左建平，李云飞，王桂凤。苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途，中国专利技术专利，ZL200510024467.0)。另一方面，Hui-ZhenZhang等在2017年报道了如通式(Ⅳ)所示苯并咪唑类化合物的抗菌活性(Eur.J.Med.Chem.2017,136,165-183)，R1为不同的卤原子取代基。此系列化合物表现出很好的抗细菌和抗真菌活性。其中，化合物Ⅳa和Ⅳb对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌)和革兰氏阴性菌(如变形杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌)均具有较好的抑制活性，最小抑菌浓度(MIC)为4～128μg/mL。同时，此类化合物对真菌如酵母菌和黄曲霉菌也有较好的抑制活性。在2018年，Han-BoLiu等报道了如通式(Ⅴ)所示苯并咪唑类化合物的抗菌活性(Eur.J.Med.Chem.2018,143,66-84)，R1为氢或者不同长度的烷烃链，R2、R3为氢、氯或者氟。这一系列化合物也表现出很好的抗细菌和抗真菌活性，其中化合物Ⅴa对革兰氏阳性菌(如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌)和革兰氏阴性菌(如变形杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌、痢疾杆菌)均具有较好的抑制活性，最小抑菌浓度(MIC)为1～16μg/mL。化合物Ⅴa对真菌如白色念珠菌、酵母菌、黄曲霉菌也有很好的抑制活性，最小抑菌浓度(MIC)为1～8μg/mL。苯并咪唑类化合物主要通过两种途径抑制细菌或真菌的活性：一是直接作用于DNA，阻断DNA的复制进而抑制细菌繁殖；二是作用于DNA旋转酶，阻断DNA的复制而发挥本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯并咪唑类化合物，其结构如通式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑类化合物，其结构如通式(Ⅰ)所示：其中：R1、R2同时或分别选自氢、硝基、氨基、羧基、酯基、酸酐、环酸酐、酰胺基、环酰胺基、卤素、C1-C6烷基；R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳酰基、取代或未取代的芳磺酰基、取代或未取代的芳杂磺酰基、取代或未取代的芳烷基；R4选自氢、C1-C6烷基、取代或未取代的芳环、取代或未取代的芳杂环。2.根据权利要求1所述的一种苯并咪唑类化合物，其特征在于：所述苯并咪唑类化合物选自：3.一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物的合成方法，其特征在于：将芳环上有取代基的邻苯二胺与肉桂醛进行关环反应，得到氮上无取代基的苯并咪唑产物，再在苯并咪唑产物的氮原子上引入不同的基团，得到通式(Ⅰ)所示的苯并咪唑类化合物。4.根据权利要求3所述的一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的关环反应具体为以下方法中的其中一种：关环反应方法1：将芳环上有不同取代基的邻苯二胺与肉桂醛溶于有机溶剂中，加入催化剂，搅拌加热反应，然后用二氯甲烷稀释反应液，分别用水和饱和食盐水洗涤，有机相经干燥、浓缩、柱色谱分离，得到氮上无取代基的苯并咪唑产物；关环反应方法2：将芳环上有不同取代基的邻苯二胺与肉桂醛加入反应瓶中，加入催化剂和双氧水，搅拌加热反应，然后向反应液加入乙醇，再加入冰水，析出固体，静置抽滤，滤渣经冰水洗涤，真空干燥，得到氮上无取代基的苯并咪唑产物。5.根据权利要求3或4所述的一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物的合成方法，其特征在于：所述的取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁桂，尤义鹏，黄功彬，张辉，潘婷，张革，翟珮宏，鲁家琪，林桐，陈晓娜，温婷，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东,44