一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法，本发明专利技术以廉价的溴乙酰溴为原料，通过三步反应，可简洁有效地合成系列结构新颖的手性苯并咪唑卡宾前体化合物，从而扩大其在药物中间体合成反应及有机不对称合成反应中的应用范畴。

【技术实现步骤摘要】
一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法
本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法。
技术介绍
氮杂环卡宾(N-heterocycliccarbenes,NHCs)在当今化学领域已成为非常重要的配体被设计用于有机金属络合物的制备，进而广泛应用于均相催化、药物化学、不对称合成以及材料领域。尽管Wanzlick和早在上个试剂60年代已经报告了氮杂环卡宾，但是直到Bertrand和Arduengo等课题组分离得到游离的卡宾配体并获得单晶数据之后，NHCs领域相关的研究才引起广泛的关注。从电性角度，氮杂环卡宾配体属于单线态卡宾，因为与卡宾碳中心sp2杂化的孤对电子能被相邻的两个氮原子的孤对电子所稳定，进而形成卡宾中心空的p轨道。因此，NHCs显示出强的σ供电性和较弱的π电子接受性，使得它们非常适合成为膦配体的替代品应用于均相催化。另外，得益于NHCs在金属催化方面的优异效能，相应的手性氮杂环卡宾配体也得到了长足的发展。当前国内外课题组所发展的NHC配体，其基本结构单元主要基于五元环的咪唑或者二氢咪唑等结构。近年来，一些骨架结构比较特殊的氮杂环卡宾配体陆续被报道。包括有别于传统五元氮杂环卡宾配体的大环氮环卡宾配体(包括六元NHCs配体和七元NHCs配体)和骨架具有羰基官能团的氮杂环卡宾配体。其中后者骨架因具有特殊的电性分布而受到本领域研究者的关注。2008年，Lavigne等人首次在美国化学会会志报道了骨架具有羰基官能团的六元氮杂卡宾配体的铑络合物的合成，并对其电性和结构特征进行探讨，其结构如下。随后(2009年)，该课题小组又报道了具有咪唑酮骨架的五元同类卡宾铑络合物的合成，并制备了其烯醇式异构体，具体结构如下。同年，Bielawski课题组制备了骨架具有羰基的六元卡宾游离配体以及其与铱的络合物，并通过单晶衍射对结构进行细致的解析，其具体结构如下，相关研究成果发表在美国化学会会志上。随后，该课题组又制备了同一卡宾配体与金属铑形成的络合物以及与铜形成的络合物，并在烯烃互分解反应中得到较好的应用。并通过比较六元卡宾配体以及具有羰基的六元卡宾配体的结构和电荷分布来探讨在卡宾骨架引入羰基所带来的电性影响。最近，本课题组设计合成了系列新的具有二氢嘧啶酮骨架的手性卡宾前体盐，并在催化芳香醛的不加成反应中获得中等偏上的对映选择性，构建系列具有重要作用的手性二芳基仲醇化合物。纵观骨架具有羰基的手性卡宾配体的发展历程，该领域尚处在起步阶段。尽管如此，此类骨架的卡宾配体所体现的独特的电性已经新颖的骨架特征，使其具有很大的吸引力和研究价值。因此，开发新的母核具有羰基官能团的配体及其金属络合物的合成方法具有重要意义，不但能丰富卡宾化学分类学本身的涵义，而且能应用于不对称反应而降低部分手性药物合成中间体的生产成本。
技术实现思路
本专利技术的目的是设计一条简洁的有机合成路线，提出一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物及其合成方法，从而扩大其在药物中间体合成反应及有机不对称合成反应中的应用范畴。具体技术方案如下：一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：或其对映异构体：其中，R1选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、甲基和异丁基；R2选自苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、异丙基、叔丁基和环己基；R3选自氯离子、溴离子、四氟硼酸根离子和六氟磷酸根离子。进一步地，该手性氮杂环卡宾前体化合物的结构选自：一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(ⅰ)在非质子溶剂中，将如通式(I)所示的化合物和芳香胺在三乙胺作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物，反应通式如下：(ⅱ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅱ)所示的酰胺类化合物和手性伯胺在碱的作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅲ)化合物，反应通式如下：(ⅲ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅲ)所示的手性二胺、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，在路易斯酸作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅳ)化合物，反应通式如下：进一步地，所述的步骤(ⅰ)中，式(I)化合物和芳基胺的摩尔比为1.1:1，反应温度为20～30℃，反应时间为1～3小时。进一步地，所述的步骤(ⅱ)中，反应温度为20～30℃，反应时间为10～16小时，式(Ⅱ)化合物、手性伯胺、碱的摩尔比为1:1.2:2。进一步地，所述的步骤(ⅲ)中，反应温度为100～120℃，反应时间为8～12小时，式(Ⅲ)化合物、原甲酸酯、路易斯酸的摩尔比为1:1:1～2。本专利技术的有益效果如下：具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾配体是金属有机化学的前沿研究领域，由于在咪唑环骨架引入羰基官能团，将显著改变此类卡宾配体的电子云密度的分布和催化性能等，使得其在催化反应中具有较独特的性质。此类配体的合成方法少见，本专利技术以廉价的溴乙酰溴为原料，通过三步反应，可简洁有效的合成系列结构新颖的手性氮杂环卡宾前体盐，并可在N原子侧链中引入手性中心。此类配体可作为配体与金属中心形成络合物，在金属催化反应体系中表现出优越的反应活性，并有望在不对称反应中得到高对映异构体的催化产物。具体实施方式下面根据优选实施例详细描述本专利技术，本专利技术的目的和效果将变得更加明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术的手性氮杂环卡宾前体化合物的合成路线如下：其中，(ⅰ)为芳香胺，三乙胺，二氯甲烷；(ⅱ)手性伯胺，碱，四氢呋喃；(ⅲ)原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，铵盐(如四氟硼酸铵、氯化铵)。化合物Ⅱ的代表性合成方法(通法1)：氮气保护下，将4mmol芳香胺(1当量)、8mmol三乙胺(2当量)溶于干燥二氯甲烷(40mL)中，冰浴条件下(0℃)，加入4.4mmol化合物(I)(1.1当量)，在室温搅拌3小时后，加入20mL二氯甲烷稀释，然后加入30mL饱和氯化铵溶液洗涤，分离有机层，经饱和食盐水洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥后滤过减压蒸干，混合物柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到产物Ⅱ。化合物Ⅲ的代表性合成方法(通法2)：氮气保护下，将4.0mmol氢化钠(2当量)和2.4mmol手性伯胺(1.2当量)溶于10mL的THF溶液，滴加入2.0mmol化合物(Ⅱ)(1当量)的THF溶液(10mL)，室温下搅拌14小时，反应结束后，加入15mL饱和氯化铵溶液洗涤，分离有机层，经饱和食盐水洗涤，分离有机层，无水硫酸钠干燥后滤过减压蒸干，混合物柱层析分离(PE:EA＝8:1)得到产物Ⅲ。化合物Ⅳ的代表性合成方法(通法3)：将1mmol化合物Ⅲ(1当量)、1mmol原甲酸三乙酯(1当量)和1mmol四氟硼酸铵混合，在120℃加热条件下反应12小时，反应结束后，将混合物柱层析分离(CH2Cl2:CH3OH＝50:1～20:1)得到产物Ⅳ。实施例1化合物Ⅱ-1的制备与表征：氮气保护下，将4mmol均三甲基苯胺(562μL,4mmol)和8mmol三乙胺(1112μL,8mmol)溶于干燥二氯甲烷(40mL)中，冰浴条件下(0℃)，加入1.07g化合物(I)(4.4mmol)在室温搅拌3小时本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：

【技术特征摘要】
1.一种具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物为：或其对映异构体：其中，R1选自苯基、苄基、叔丁基、异丙基、甲基和异丁基。R2选自苯基、1-萘基、2-萘基、苄基、异丙基、叔丁基和环己基。R3选自氯离子、溴离子、四氟硼酸根离子和六氟磷酸根离子。2.根据权利要求1所述的具有咪唑酮骨架的手性氮杂环卡宾前体化合物，其特征在于，该手性氮杂环卡宾前体化合物的结构选自：3.一种如权利要求1所述的手性氮杂环卡宾前体化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：(ⅰ)在非质子溶剂中，将如通式(I)所示的化合物和芳香胺在三乙胺作用下进行反应，然后从反应产物中收集式(Ⅱ)化合物，反应通式如下：(ⅱ)在非质子溶剂中，将如通式(Ⅱ)所示的酰胺类化合物和手性伯胺在碱的作用下进行反应，然...

【专利技术属性】
技术研发人员：李杰，邹东，王佳敏，周碧辉，
申请(专利权)人：浙江大学城市学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33