吡嗪类衍生物及其制法和药物组合物与用途制造技术

本发明专利技术公开了一类新的吡嗪类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I和II所示的吡嗪类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病方面的用途。

Pyrazine derivatives and their preparation, pharmaceutical compositions and Applications

The invention discloses a new kind of pyrazine derivatives, a preparation method thereof, and pharmaceutical compositions and uses thereof. Specifically, it relates to pyrazine derivatives shown in general formulas I and II, their medicinal salts, their preparation methods, compositions containing one or more of these compounds, and the use of such compounds in the treatment of diseases related to mitochondrial dysfunction, such as metabolic syndrome, neurodegenerative diseases, aging, ischemia-reperfusion, cancer, etc. Use of disease.

【技术实现步骤摘要】
吡嗪类衍生物及其制法和药物组合物与用途
本专利技术涉及通式I和II所示的吡嗪类衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病治疗方面的用途。
技术介绍
线粒体是人体细胞最重要的细胞器之一，其基质内含有三羧酸循环所需的全部酶类，内膜上具有呼吸链酶系及ATP酶复合体。线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所，有细胞“动力工厂”之称。研究认为，电子传递释放的能量形成跨线粒体内膜的质子梯度(H+梯度)，这种梯度驱动ATP的合成，解释了氧化与磷酸化的关联。首先，电子传递链各组分在线粒体内膜中的分布不对称。当高能电子沿呼吸链传递时，所释放的能量将H+从线粒体基质侧泵至膜间隙。由于线粒体内膜本身对H+不通透，致使线粒体内膜两侧的H+浓度差的形成，即电位差，从而推动H+穿过ATP合成酶返回基质，形成ATP并将电化学梯度蕴藏的能量转移至ATP中，即氧化与磷酸化的关联。线粒体膜电位能够最直接地衡量线粒体的能量状态及其功能，与线粒体内钙离子摄取、ATP生成、代谢物及蛋白质转运和线粒体内活性氧生成相关。解偶联剂正是针对线粒体膜电位的一种氧化磷酸化抑制剂，它以质子化的形式将膜间隙中的H+带回线粒体并释放到基质中，从而消除了线粒体内膜两侧的H+浓度梯度，使ATP合成酶丧失质子驱动力，氧化可以发生，而磷酸化不能进行，因而无ATP生成。解偶联剂并不抑制呼吸链的电子传递，甚至还加速电子传递，促进糖、脂肪和蛋白质的消耗，并刺激线粒体耗氧，但不形成ATP，电子传递过程中释放的自由能以热量的形式散失。随着线粒体解偶联剂研究的深入，以解偶联作用为靶标的多种疾病治疗药物的研究也被广泛开展，诸如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病治疗药物的发现。在基础代谢速率的基础上继续增加线粒体的解偶联可能是很好的治疗肥胖的策略。增加线粒体的解偶联很可能是通过增加脂肪酸氧化和胞内能量消耗来增加肌肉中的胰岛素敏感性，使得胞内的甘油二脂含量降低。解偶联剂在一定的安全剂量下，可用于治疗肥胖相关的代谢综合征。2型糖尿病往往与肥胖和血脂紊乱同行，故目前有学者称之为“糖脂病”。2型糖尿病主要的死亡原因源自心血管病，而后者往往并非高血糖的直接结果而是与胰岛素抵抗及其经常伴随的多种代谢紊乱有密切联系。基于线粒体解偶联开发具有新型作用机制的抗糖尿病药物是改善糖尿病治疗研究中的优先选择。线粒体解偶联剂对神经退行性疾病同样有改善作用。线粒体呼吸功能的障碍是许多神经退行性疾病发病早期共识的病理现象，探索线粒体在疾病发生过程中的变化，对研究AD等神经退行性疾病的发病机理，甚至设计和开发创新药物都具有重要的指导意义。经研究证明，羊毛甾醇可以诱导线粒体温和解偶联，起到神经保护的作用。解偶联蛋白UCP2的缺失与寿命相关。研究发现，UCP2缺失的小鼠较UCP2正常的小鼠寿命明显缩短。用低浓度的解偶联剂2，4-二硝基苯酚(DNP)(1mg/L于饮用水中)饲喂雌性Swiss小鼠，结果发现小鼠体重有明显降低，脑、肝脏和心脏组织耗氧速率增加，生物活性氧(ROS)生成减少，蛋白质和DNA氧化减少，血浆中葡萄糖、甘油三酯和胰岛素含量明显降低，小鼠寿命较对照组有明显延长。线粒体膜电位的降低可减少活性氧的产生，利用药物使线粒体氧化磷酸化短暂解偶联可引起线粒体膜电位一定程度的去极化，进而降低活性氧的生成，可对缺血-再灌注起到保护作用。另外，在使用解偶联剂DNP对癌细胞进行氧化磷酸化试验时发现：可以通过解偶联剂控制癌细胞的葡萄糖吸收和ATP产生，达到治疗癌症的目的。虽然线粒体解偶联剂可能能够改善和治疗多种疾病，但线粒体强解偶联剂如果口服剂量控制不当，会使机体产生高热致死。早年作为减肥药物上市的DNP尽管有很好的减肥效果却因此退出临床。因此，线粒体强解偶联剂的缓释和限量的研究，特别是线粒体温和解偶联剂的发现成为该领域的研究热点。温和解偶联剂能够使线粒体膜电位适度降低，这对于细胞是有益的，尤其在一些病理条件下，包括肥胖、甲状腺机能减退、衰老和某些类型的癌症，这表明温和解偶联剂(质子载体)可发展成为治疗相关疾病的候选药物。前两种疾病的治疗效果是由于解偶联剂促进了线粒体呼吸，减少了ATP的生成；而对于衰老，可能是因为降低了活性氧的生成。癌症方面，诱导细胞凋亡的因子与解偶联剂引起的膜电位降低密不可分。线粒体膜电位很小程度的降低即可很大程度地降低ROS的产生，而不会显著阻碍ATP的合成，所以温和的解偶联剂可以作为治疗ROS引起的组织损伤的候选药物。值得注意的是，解偶联必须是温和的，不能明显影响到ATP的生成，也不会导致体温过度升高，不会对正常的生命活动造成不良影响等。但目前对于这类生物活性的化学结构还需要进一步寻找和发现。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有线粒体解偶联活性的结构通式I和II所示的吡嗪类衍生物:本专利技术的目的在于提供一种具有线粒体解偶联活性的新型吡嗪类衍生物，其可药用盐，其溶剂化物，其前药，其多晶或共晶。本专利技术的另一目的在于提供一种制备吡嗪类衍生物的方法。本专利技术的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。本专利技术的又一目的是提供具有线粒体解偶联活性的化合物，和该类化合物在治疗与线粒体功能失常有关的疾病如代谢综合征、神经退行性疾病、衰老、缺血再灌注、癌症等疾病方面的用途。本专利技术是涉及具有下列通式I和II所示的吡嗪类衍生物:式中::R1和R2分别独立选自：单取代或多取代的芳环基、单取代或多取代的苄基、单取代或多取代的C1-8烷基、单取代或多取代的C3-8环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、乙炔基、C1-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；在通式I和II所示的吡嗪类衍生物优选的实施例中：R1和R2分别独立选自：单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的苄基、单取代或多取代的C1-6烷基、单取代或多取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、乙炔基、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；在通式I和II所示的吡嗪类衍生物更优选的实施例中：R1和R2分别选自：单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的苄基、单取代或多取代的C1-6烷基、单取代或多取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、乙炔基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基；在通式I和II所示的吡嗪类衍生物特优选的实施例中：单取代或双取代的苯基、单取代或双取代的苄基、单取代或多取代的C1-6烷基、单取代或双取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如通式I和II所示的吡嗪类衍生物及其可药用盐

【技术特征摘要】
1.如通式I和II所示的吡嗪类衍生物及其可药用盐式中:R1和R2分别独立选自：单取代或多取代的芳环基、单取代或多取代的苄基、单取代或多取代的C1-8烷基、单取代或多取代的C3-8环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、乙炔基、C1-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基。2.根据权利要求1的吡嗪类衍生物及其可药用盐，其特征在于：R1和R2分别独立选自：单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的苄基、单取代或多取代的C1-6烷基、单取代或多取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、乙炔基、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基。3.根据权利要求2的吡嗪类衍生物及其可药用盐：其特征在于：R1和R2分别选自：单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的苄基、单取代或多取代的C1-6烷基、单取代或多取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、乙炔基、乙烯基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基。4.根据权利要求3的吡嗪类衍生物及其可药用盐，其特征在于：R1和R2分别选自：单取代或双取代的苯基、单取代或双取代的苄基、单取代或多取代的C1-6烷基、单取代或双取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基。5.根据权利要求4的吡嗪类衍生物及其可药用盐，其特征在于：R1和R2分别选自：单取代或双取代的苯基、单取代或双取代的苄基、单取代或双取代的C1-6烷基、单取代的C3-6环烷基，多取代时取代基可以相同或不同，取代基选自氢、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、二甲氨基、羟基、乙酰氧基、三氟甲氧基、羧基、甲基、甲氧基，乙氧基、环丙基。6.根据权利要求1-5任一项的吡嗪类衍生物及其可药用盐，所述的化合物选自：5,6-二(4-三氟甲氧基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-氟苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-氯苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-溴苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(2-氟苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-硝基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-乙氧基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-三氟甲基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二[4-(N,N-二甲氨基)苯基]氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-氨酰甲基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-羟基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二苯基氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-甲基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(3-甲苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(2,4-二甲基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5-(2,4-二甲基苯基)氨基-6-(4-甲基苯基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二环丙基氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二环己基氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二环丙基甲基氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二苄氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-氟苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(3-氟苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(2-氟苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(2,4-二氟苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(吡啶-3-甲基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-氰基苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-氯苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-溴苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(4-甲氧基苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(3-甲基苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-二(2-甲基苄基)氨基-2,3-二氰基吡嗪5,6-双(2-氟苯基)氨基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯志强，申竹芳，环奕，黄旭鹏，王星，袁超，李彩娜，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11