三氮唑类化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类式(I)和(II)所示的三氮唑类化合物，以及其可药用衍生物、水合物、含有所述三氮唑类化合物的组合物，及其制备方法。本发明专利技术还公开了所述三氮唑类化合物作为前列腺素EP4受体拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛或骨关节炎。

Triazole Compounds and Their Synthetic Methods and Applications

The invention discloses a class of triazole compounds shown in formulas (I) and (II), as well as their medicinal derivatives, hydrates, compositions containing the triazole compounds, and a preparation method thereof. The invention also discloses the triazole compounds as prostaglandin EP4 receptor antagonists for the prevention and treatment of prostaglandin PGE2-mediated diseases, including malignant tumors, autoimmune diseases, inflammation, pain or osteoarthritis.

【技术实现步骤摘要】
三氮唑类化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于生物医药领域，涉及一类三氮唑类化合物及其合成方法和用途，本专利技术三氮唑类化合物作为前列腺素受体EP4拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛等。
技术介绍
基因突变、表观遗传改变、慢性炎症、不良的饮食和生活方式等都是诱发癌症的关键因素。其中，高脂饮食会致使结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和前列腺癌等多种恶性肿瘤的产生。由动物脂肪中的花生四烯酸(ArachidonicAcid，AA)经人体环氧合酶(Cyclooxygenase，COX)及脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)介导的相关代谢通路代谢形成的生物活性脂质，如前列腺素(Prostaglandin，PGs)、白三烯(Leukotrienes，Ts)等类花生酸都在急、慢性炎症疾病和癌症的发生发展过程中起着极为重要的作用。而临床前、临床研究以及流行病学分析结果都表明，在肿瘤发生过程中，环氧合酶途径以及脂氧合酶途径的异常激活导致花生四烯酸的代谢改变很有可能是高脂饮食导致癌症发生的一个重要机制。前列腺素E2在调控急性炎症和慢性炎症当中发挥的功本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中：n＝0-6个CH2；X＝0或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；NR9，其中R9选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，苄基，五元或六元杂环芳香基，其中R10选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基，其中，R11选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基；选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、C3-6脂肪环烷基；Y＝0或者任意选自下列基团中的一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、-CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；选自下列基团中的任意一个，包括C3-6环烷基、苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及五元及取代的五元或六元杂环芳香基；R1选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1-6烷基；C3-6环烷基，其中环烷基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基，其中，芳香基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；取代的苯基及取代的杂环芳香基，其中，所述苯基及杂环芳香基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；C5-6环烯基，其中环烯基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2；-CH＝CR12R13，其中R12和R13分别选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基，或R12和R13连接起来形成3至6元碳环，其中环烷基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；-C≡C-Z-R14，其中Z选自0、C1-6烷基、C3-6环烷基；R14选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；R2和R3为分别选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或R2、R3连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子，各选自O、S或NR15，其中R15选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6氟代环烷基，C1-6氟代烷基，芳香基，杂环芳香基，其中，R16选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基，其中，R17选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基；R4选自下列基团中的任意一个：-COOH；羧酸酯；四氮唑基；磷酸基；磺酸基；其中R18为C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，取代的苯基，其中苯基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN。2.三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(II)所示：其中：m＝0-6个CH2；F＝0或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；NR19，其中R19选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，苯基，苄基，五元或六元杂环芳香基，其中，R20选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基，其中R21选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基；选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、C3-6脂肪环烷基；H＝0或者任意选择下列基团中的一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、-CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；选自下列基团中的任意一个，包括C3-6环烷基；苯基；含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基；取代的苯基及五元或六元杂环芳香基，其中，所述取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基有一个或多个取代基包括：F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；R5选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1-6烷基；C3-8环烷基，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基；取代的苯基及杂环芳香基，其中，所述取代的苯基及取代的杂环芳香基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN；C5-6环烯基，其中环烯基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2；-CH＝CR22R23，其中R22和R23分别选自H、C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基，或R22和R23连接起来形成3至6元碳环，其中环烷基上可以包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；-C≡C-Z-R24，其中Z选自0、C1-6烷基、C3-6环烷基；R24选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；R6和R7为分别选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或R6、R7连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子O、S或NR25，其中R25选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6氟代环烷基，C1-6氟代烷基，芳香基，杂环芳香基，其中，R26选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基，其中，R27选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基；R8选自下列基团中的任意一个：-COOH；羧酸酯；四氮唑基；磷酸基；磺酸基；其中R28为C1-6烷基；C3-6环烷基；苯基；取代的苯基，其中苯基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、-CN。3.一种如权利要求1或2所述的三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其包括：(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(S)-4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸4-(1-(1-(4-氟苄基)-4-三氟甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸(S)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苄基)-4-(三氟甲基)-1氢-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(S)-4-(1-(1-(4-氟苯乙基)-4-甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：章涵堃，卢伟强，刘明耀，杨俊杰，于薇薇，胡龙龙，张昕沛，刘文娟，林仙花，
申请(专利权)人：华东师范大学，上海邦耀生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31