一种手性苯酞衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种如式II所示的手性苯酞衍生物的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括以下步骤：有机溶剂中，在铱络合物的作用下，如式I所示化合物与氢气进行如下所示的氢化还原反应，即可；本发明专利技术的制备方法无需碱及添加剂的参与，反应条件温和，操作简便，底物适用范围广，无副产物形成，立体选择性好，产率高，合成效率高，经济环保，具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种手性苯酞衍生物的制备方法
本专利技术涉及一种手性苯酞衍生物的制备方法。
技术介绍
苯酞衍生物是指分子结构中含有苯并丁内酯这一结构单元的一类化合物，该结构单元经常出现在具有生物活性及药用价值的天然产物中,并作为关键中间体用于碳环及杂环的合成。研究表明，很多3-位取代的手性苯酞衍生物具有抗菌、抗肿瘤等多种生物活性，因此具有较好的药用价值，如下所示。例如，Fuscinarin可干扰HIV进入人类主体细胞[J.Nat.Prod.2003,66,1116]。(-)-Hydrastine具有抗癌活性并处于临床一期的试验中[J.Biol.Chem.2002,277,39777]。Vermistatin和alcyopterosinE表现出良好的细胞毒性[J.Org.Chem.2000,65,4482]。CytosporoneE[Org.Lett.2000,2,4043]和CJ-12954[Antibiot.1997,50,833]具有良好的抗菌抗肿瘤活性。(S)-3-正丁基苯酞((S)-3-Butylphthalide)，作为中药中的一种有效成分，已经作为药物上市，它能够有效的预防和治疗脑缺血所引发的疾病[a)Pharm.Bull.1963,11,1317；b)DrugMetab.Dispos.2013,41,430]。研究表明，手性分子的生物活性常常取决于其立体化学构型，因此近些年来，光学活性的手性苯酞衍生物相关研究备受关注，相应的不对称合成方法研究也引起广泛兴趣。到目前为止，光学活性的手性苯酞化合物主要通过以下几种途径获得：一、外消旋苯酞化合物通过手性HPLC拆分[邹杨靖华；张迎新；冯亦璞.CN99109673.8]，得到相应的光学纯手性苯酞化合物。该方法的缺陷是原子经济性较低，仪器设备操作复杂。二、利用手性硼氢试剂进行还原[TetrahedronLett.1996,37,2205]。该过程需要消耗化学计量甚至过量的手性硼氢还原试剂,价格昂贵，且对操作要求较高，难以放大合成，且产生较多副产物造成环境负担。三、利用生物催化不对称还原的方法[TetrahedronLett.1997,38,3765]，但该方法底物适用性较窄，对于某种微生物催化只适用于少数特定底物的转化。四、通过对2-酰基取代的苯甲酸酯进行羰基的还原和内酯化串联反应合成相应的手性苯酞化合物[TetrahedronLett.1990,31,5509；Org.Lett.2009,20,4712；Angew.Chem.2011,123,7467；Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,7329]。五、利用在底物结构中引入手性辅基，在苯酞化合物合成的反应中进行不对称诱导，从而制备相应的手性苯酞化合物[Chem.Pharm.Bull.1991,39,3136；Synthesis1992,681；Tetrahedron2006,62,10400]。该类过程须经历手性辅基的引入和脱除的步骤，使得合成路线较为繁琐，且增大了工艺成本和环境污染。因此，发展更加高效高选择性的手性苯酞化合物的创新不对称合成方法，具有重要的实用价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有的手性苯酞衍生物的不对称合成方法中原子经济性低，有副产物生成，反应条件严苛，操作复杂，底物适应性低，成本高，环境污染等缺陷，而提供了一种手性苯酞衍生物的制备方法。该方法无需碱及添加剂的参与，反应条件温和，操作简便，底物适用范围广，无副产物形成，立体选择性好，产率高，合成效率高，经济环保，具有良好的应用前景。本专利技术主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本专利技术提供了一种如式II所示的苯酞衍生物的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在铱络合物作用下，如式I所示化合物与氢气进行如下所示氢化还原反应，即可；其中，以“*1”标记的碳原子为(R)或(S)构型的碳原子；以“*2”标记的碳原子为(R)、(S)构型或非手性的碳原子；R1和R2独立地选自氢、C1～C20直链或支链的烷基、C4～C24的杂芳基、取代或未取代的C6～C24的芳基、取代或未取代的C6～C24的芳氧基或-(CH2)n-OR7；其中，所述的杂芳基中的杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4；n为1～8的整数；所述R7为C1～C10直链或支链的烷基；所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基选自下列基团中的一个或多个(例如1-6，优选2-4)：C1～C10直链或支链的烷基、C1～C10直链或支链的烷氧基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基或卤素；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1～C20直链或支链的烷基、C1～C20直链或支链的烷氧基或C6～C24的芳基；或R3与R4和与其相连的碳一起形成C6～C24的芳环；或R4与R5和与其相连的碳一起形成C6～C24的芳环。在本专利技术一优选实施方案中，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为C1～C10直链或支链的烷基时，所述C1～C10直链或支链的烷基优选C1～C4直链或支链的烷基，更优选甲基。在本专利技术一优选实施方案中，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为C1～C10直链或支链的烷氧基时，所述C1～C10直链或支链的烷氧基优选C1～C4直链或支链的烷氧基，更优选甲氧基。在本专利技术一优选实施方案中，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为C1-C6的直链或支链的卤代烷基时，所述的C1-C6直链或支链的卤代烷基优选C1-C3直链或支链的卤代烷基，更优选三氟甲基。在本专利技术一优选实施方案中，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为卤素时，所述卤素优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。在本专利技术一优选实施方案中，当R1为C1～C20直链或支链的烷基时，所述C1～C20直链或支链的烷基优选C1～C10直链或支链的烷基，更优选C1～C8直链或支链的烷基，进一步优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。在本专利技术一优选实施方案中，当R1为C4～C24的杂芳基时，所述的杂芳基中的杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1或2，优选C4～C6的杂芳基，更优选噻吩基。在本专利技术一优选实施方案中，当R1为取代或未取代的C6～C24的芳基时，所述C6～C24的芳基优选C6～C10的芳基，更优选苯基或萘基。在本专利技术一优选实施方案中，当R1为取代或未取代的C6～C24的芳氧基时，所述C6～C24的芳氧基优选C6～C10的芳氧基，更优选苯氧基。在本专利技术一优选实施方案中，当R1为-(CH2)n-OR7时，n优选1～4的整数，更优选1。其中，所述R7优选C1～C10直链或支链的烷基，进一步优选C1～C4直链或支链的烷基，更优选甲基。在本专利技术一优选实施方案中，当R2为C1～C20直链或支链的烷基时，所述C1～C20直链或支链的烷基优选C1～C4直链或支链的烷基，更优选甲基。在本专利技术一优选实施方案中，当R3为卤素时，所述卤素优本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式II所示的手性苯酞衍生物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：有机溶剂中，在铱络合物的作用下，如式I所示化合物与氢气进行如下所示的氢化还原反应，即可；

【技术特征摘要】
1.一种如式II所示的手性苯酞衍生物的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：有机溶剂中，在铱络合物的作用下，如式I所示化合物与氢气进行如下所示的氢化还原反应，即可；其中，以“*1”标记的碳原子为(R)或(S)构型的碳原子；以“*2”标记的碳原子为(R)、(S)构型或非手性的碳原子；R1和R2独立地选自氢、C1～C20直链或支链的烷基、C4～C24的杂芳基、取代或未取代的C6～C24的芳基、取代或未取代的C6～C24的芳氧基或-(CH2)n-OR7；其中，所述杂芳基中的杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1、2、3或4；n为1～8的整数；所述R7为C1～C10直链或支链的烷基；所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基选自下列基团中的一个或多个：C1～C10直链或支链的烷基、C1～C10直链或支链的烷氧基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基或卤素；当取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C6的直链或支链的卤代烷基、C1～C20直链或支链的烷基、C1～C20直链或支链的烷氧基或C6～C24的芳基；或者，R3与R4和与其相连的碳一起形成C6～C24的芳环；或者，R4与R5和与其相连的碳一起形成C6～C24的芳环。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为C1～C10直链或支链的烷基时，所述的C1～C10直链或支链的烷基为C1～C4直链或支链的烷基，优选甲基；和/或，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为C1～C10直链或支链的烷氧基时，所述C1～C10直链或支链的烷氧基为C1～C4直链或支链的烷氧基，优选甲氧基；和/或，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为C1-C6的直链或支链的卤代烷基时，所述的C1-C6直链或支链的卤代烷基为C1-C3直链或支链的卤代烷基，优选三氟甲基；和/或，当所述的取代的C6～C24的芳基和所述的取代的C6～C24的芳氧基中的取代基为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴，优选氟或氯；和/或，当R1为C1～C20直链或支链的烷基时，所述C1～C20直链或支链的烷基为C1～C10直链或支链的烷基，优选C1～C8直链或支链的烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基；和/或，当R1为C4～C24的杂芳基时，所述杂芳基中的杂原子选自O、N和S，杂原子个数为1或2，优选C4～C6的杂芳基，更优选噻吩基；和/或，当R1为取代或未取代的C6～C24的芳基时，所述C6～C24的芳基为C6～C10的芳基，优选苯基或萘基；和/或，当R1为取代或未取代的C6～C24的芳氧基时，所述C6～C24的芳氧基为C6～C10的芳氧基，优选苯氧基；和/或，当R1为-(CH2)n-OR7时，n为1～4的整数，优选1；其中，所述R7为C1～C10直链或支链的烷基，优选C1～C4直链或支链的烷基，更优选甲基；和/或，当R2为C1～C20直链或支链的烷基时，所述C1～C20直链或支链的烷基为C1～C4直链或支链的烷基，优选甲基；和/或，当R3为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴，优选氯；和/或，当R3为C1-C6的直链或支链的卤代烷基时，所述C1-C6的直链或支链的卤代烷基为C1-C3的直链或支链的卤代烷基，优选三氟甲基；和/或，当R3为C1～C20直链或支链的烷基时，所述C1～C20直链或支链的烷基为C1～C4直链或支链的烷基，优选甲基；和/或，当R3为C1～C20直链或支链的烷氧基时，所述C1～C20直链或支链的烷氧基为C1～C4直链或支链的烷氧基，优选甲氧基；和/或，当R3为C6～C24的芳基时，所述C6～C24的芳基为C6～C10的芳基，优选苯基；和/或，当R4为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；和/或，当R5为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴，优选氯；和/或，当R5为C1～C20直链或支链的烷氧基时，所述C1～C20直链或支链的烷氧基为C1～C4直链或支链的烷氧基，更优选甲氧基；和/或，当R6为卤素时，...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁奎岭，葛瑶，韩召斌，王正，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31