一种N-亚硝基二甲胺杂质的检测方法技术

一种N‑亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的检测方法，其包括：(1)获得含有待测样品的供试品溶液；(2)采用气质联用法对所述供试品溶液进行检测，以确定样品中N‑亚硝基二甲胺杂质的含量。本发明专利技术所提供的方法分离效果好，线性范围宽，并且灵敏度高、方法耐用性好，可以快速有效地检测样品中N‑亚硝基二甲胺(NDMA)含量。

【技术实现步骤摘要】
一种N-亚硝基二甲胺杂质的检测方法本申请要求于2018年07月07日提交中国专利局、申请号为201810740353.3专利技术名称为“一种气质联用法检测样品中微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的分析方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术涉及化学分析领域，特别涉及一种N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的检测方法。
技术介绍
血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，代表性的产品有氯沙坦钾(LosartanPotassium)、缬沙坦(Valsartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、及坎地沙坦酯(CandersartanCelexetilEster)等,它们均是临床上常用的抗高血压药，本类抗高血压药均含有联苯四氮唑基团，此官能团最普遍的构建策略就是采用氰基联苯化物与叠氮化物高温下合成四氮唑环，此沙坦类化合物通用的可工业化路线表示如下：其中，R1代表等，R2代表Na、K、TMS等。溶剂可以选自N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯等。在上述沙坦类API(原料药)产品的合成路线中，由于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)具有优良的溶解性及相对较高的沸点，因此它是四氮唑成环的工序中最常用的溶剂；同时为保证氰基联苯中间体在反应过程中充分转化，反应中使用叠氮化钠、TMSN3等反应物都是过量的，反应结束后需要对残存的叠氮化合物进行淬灭处理，否则残存的叠氮化合物在后续工序中将会产生毒性较强的叠氮酸；另外，含有残存的叠氮化合物的物料传输转移过程中与含铜或其它过渡金属材质的材料接触时，也很容易产生爆炸。在现有技术中，通常是用亚硝酸在酸性条件下处理残留的叠氮化物。
技术实现思路
本申请的专利技术人发现，在上述的合成路线中，当采用DMF作为溶剂时，DMF在反应过程中容易分解产生二甲胺，其与亚硝酸盐反应会产生毒性很强的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质，其结构式如下：通过进一步的深入研究发现，当工艺流程设置不合理或工艺参数控制不到位时，沙坦类API产品中即会产生微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)，因此，为了能够实现对沙坦类原料药中间体、工艺中所使用的溶剂、沙坦类原料药或含沙坦类原料药的组合物进行质量控制，需要对相关产品的中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)进行检测。本专利技术的目的是提供一种检测样品中N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的方法。该方法尤其适用于微量N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的检测；具体方案如下：一种N-亚硝基二甲胺杂质的检测方法，其中所述方法包括以下步骤：(1)获得含有待测样品的供试品溶液；(2)采用气质联用法(GC-MS)对所述供试品溶液进行检测，以确定样品中N-亚硝基二甲胺杂质的含量。在本专利技术的一些实施试中，供试品溶液可以直接在适用于气质联用仪进样的样品瓶或顶空瓶中制备；也可以在其它容器中制备出供试品溶液，然后再将供试品溶液转移至样品瓶或顶空瓶中进行进样检测。在具体实施过程中，具体是采用样品瓶还是顶空瓶，可以根据实际的进样方式来确定。在本专利技术的一些具体实施方式中，所述方法包括以下步骤：(1)将含有或可能含有N-亚硝基二甲胺杂质的待测样品溶解于稀释剂中以制备供试品溶液；当待测样品为沙坦类原料药合成工艺中使用的溶剂时，则不用稀释剂溶解，直接将溶剂进样；(2)将制备出来的供试品溶液转移至进样小瓶或顶空瓶中；对进样小瓶或顶空瓶中的溶液进行气质联用分析。本文中，所说的待测样品，也可称为样品；所说的稀释剂也可称为稀释液；所说的供试品溶液也可称为样品溶液。在本专利技术的一些实施方式中，步骤(2)包括：将供试品溶液注入气质联用仪中进行检测，记录供试品溶液的谱图，并根据预先获得的N-亚硝基二甲胺的标准曲线，确定待测样品中N-亚硝基二甲胺的含量。在具体实施过程中，记录供试品溶液的谱图可以确定供试品溶液中N-亚硝基二甲胺的峰面积，再根据已确定的标准曲线，采用标准曲线法，即可确定供试品溶液中N-亚硝基二甲胺的含量，再经简单换算，即可确定样品中N-亚硝基二甲胺杂质的含量。需要说明的是，标准曲线法是所属领域的一种公知的定量方法，本专利技术在此不进行限定。在本专利技术的一些具体实施方式中，N-亚硝基二甲胺的标准曲线通过以下方法确定：配制一系列具有不同已知浓度的N-亚硝基二甲胺的标准溶液；将各N-亚硝基二甲胺的标准溶液分别液注入气质联用仪中进行检测，记录谱图，并根据各谱图中N-亚硝基二甲胺的峰面积以及对应的N-亚硝基二甲胺的浓度，确定N-亚硝基二甲胺的标准曲线；例如，可以以N-亚硝基二甲胺的浓度作为横坐标或纵坐标，以N-亚硝基二甲胺的峰面积作为纵坐标或横坐标，确定N-亚硝基二甲胺的标准曲线。在本专利技术的一些实施方式中，待测样品可以是含有或可能含有N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质的样品，包括但不限于沙坦类原料药中间体、工艺中所使用的溶剂、沙坦类原料药或含沙坦类原料药的组合物。在本专利技术的一些实施方式中，沙坦类原料药选自式I所示的化合物：其中，R1代表R3代表H或K；本文中，n-Bu代表正丁基。更具体地，沙坦类原料药选自氯沙坦钾、厄贝沙坦或缬沙坦等。在本文中，沙坦类原料药中间体是指用于合成上述沙坦类原料药的化合物，包括但不限于式II所示的化合物：其中，R1代表工艺中所使用的溶剂是指沙坦类原料药合成工艺中所使用的溶剂，包括但不限于乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲基叔丁基醚、二氯甲烷等。在本专利技术的一些实施方式工中，当待测样品为固体时，步骤(1)包括：将待测样品溶解于稀释剂中，得到供试品溶液；当待测样品为液体时，例如工艺中所使用的溶剂时，可以直接将该溶剂作为供试品溶液。更为具体地，当所述待测样品为沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药时，将待测样品溶解于稀释剂中，获得供试品溶液；当所述待测样品为含沙坦类原料药的组合物时，将含沙坦类原料药的组合物用稀释剂崩解，获得供试品溶液；当所述待测样品为工艺中所使用的溶剂时，将所述溶剂直接作为供试品溶液。在本专利技术的一些实施方式中，本专利技术提供的N-亚硝基二甲胺杂质的检测方法，其可以包括以下步骤：(1)当所述待测样品为沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药时，将沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药用稀释剂溶解并定容，配制成1mL体积中含沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药1～5000mg、优选为1～1000mg、最优选为5～200mg的供试品溶液；当所述待测样品为含沙坦类原料药的组合物时，将含沙坦类原料药的组合物用稀释剂崩解并定容，配制成1mL体积中含沙坦类原料药1～5000mg、优选为1～1000mg、更优选为5～500mg、最优选为5～30mg的供试品溶液；当所述待测样品为工艺中所使用的溶剂时，将所述溶剂直接作为供试品溶液；(2)将供试品溶液注入气质联用仪中进行检测，记录供试品溶液的谱图，并根据预先获得的N-亚硝基二甲胺的标准曲线，确定待测样品中N-亚硝基二甲胺的含量。在本专利技术的一些具体实施方式中，所述稀释剂选自水、极性有机溶剂或它们的混合物，所述极性有机溶剂进一步选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲基叔丁基醚、乙腈、乙二醇、丙二醇、丙三醇、甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、三乙胺、二甲胺、二甲基丙基胺、吡啶、吗啉、哌嗪、四氢吡咯、哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种气质联用法检测N‑亚硝基二甲胺杂质的方法，其中所述方法包括以下步骤：(1)获得含有待测样品的供试品溶液；(2)采用气质联用法对所述供试品溶液进行检测，以确定样品中N‑亚硝基二甲胺杂质的含量。

【技术特征摘要】
2018.07.07 CN 20181074035331.一种气质联用法检测N-亚硝基二甲胺杂质的方法，其中所述方法包括以下步骤：(1)获得含有待测样品的供试品溶液；(2)采用气质联用法对所述供试品溶液进行检测，以确定样品中N-亚硝基二甲胺杂质的含量。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：(1)将含有或可能含有N-亚硝基二甲胺杂质的待测样品溶解于稀释剂中以制备供试品溶液；当待测样品为沙坦类原料药合成工艺中使用的溶剂时，则不用稀释剂溶解，直接将溶剂进样；(2)将制备出来的供试品溶液转移至进样小瓶或顶空瓶中；对进样小瓶或顶空瓶中的溶液进行气质联用分析。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(2)包括：将供试品溶液注入气质联用仪中进行检测，记录供试品溶液的谱图，并根据预先获得的N-亚硝基二甲胺的标准曲线，确定待测样品中N-亚硝基二甲胺的含量。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述待测样品为沙坦类原料药中间体、沙坦类原料药合成工艺中所使用的溶剂、沙坦类原料药或含沙坦类原料药的组合物；优选地，所述沙坦类原料药选自式I所示的化合物：其中，R1代表R3代表H或K；更优选地，所述沙坦类原料药选自氯沙坦钾、厄贝沙坦或缬沙坦；优选地，所述沙坦类原料药中间体选自式II所示的化合物：其中，R1代表。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中：当所述待测样品为沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药时，将待测样品溶解于稀释剂中，获得供试品溶液；当所述待测样品为含沙坦类原料药的组合物时，将含沙坦类原料药的组合物用稀释剂崩解，获得供试品溶液；当所述待测样品为沙坦类原料药合成工艺中所使用的溶剂时，将所述溶剂直接作为供试品溶液。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述方法包括如下步骤：(1)当所述待测样品为沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药时，将沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药用稀释剂溶解并定容，配制成1mL体积中含沙坦类原料药中间体或沙坦类原料药1～5000mg、优选为1～1000mg、最优选为5～200mg的供试品溶液；当所述待测样品为含沙坦类原料药的组合物时，将含沙坦类原料药的组合物用稀释剂崩解并定...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖潭，黄天培，林金生，周强，吴桐，叶丹凤，蔡虹，朱文泉，陈文斌，李敏，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，浙江华海天诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33