用于骨愈合的氧固醇-治疗剂衍生物制造技术

提供氧固醇‑治疗剂衍生物或OXY133‑治疗剂衍生化合物和其合成方法以用于促进骨生成、骨诱导和/或骨传导。还提供具有高产率和经改进的工艺安全性的在单一容器中合成OXY133‑治疗剂衍生物的方法。还提供为立体选择性的合成OXY133‑治疗剂衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
用于骨愈合的氧固醇-治疗剂衍生物
技术介绍
生物制品在医学应用，包括骨折愈合和脊椎病症的手术管理中常被用于促进骨生长。通常由类似于矫形外科医生和神经外科医生的外科医生执行脊椎融合，以解决影响腰椎和颈椎的退行性椎间盘疾病和关节炎。历史上，已经使用通常从患者的髂嵴取用的自体骨骼移植来加强椎骨层之间的融合。具有骨诱导性并常用于促进脊椎融合的一种蛋白质是重组型人类骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)。美国食品和药物管理局(USFoodandDrugAdministration；FDA)已经批准其用于单级前路腰椎椎体间融合。自此，rhBMP-2的使用显著增长并扩大到包括后路腰椎脊椎融合以及颈椎融合。氧固醇形成在血液中以及人类和动物组织中存在的一大类含氧胆固醇衍生物。已发现氧固醇存在于动脉粥样硬化病变中并且在各种生理过程，如细胞分化、炎症、细胞凋亡和类固醇产生中起作用。一些天然存在的氧固醇具有稳定的成骨特性并且可用于生长骨。最有效的天然存在的成骨性氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇当被应用于能够分化成为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞时具有成骨性和抗脂肪生成性。一种这样的氧固醇是OXY133或(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇，其展现以下结构：为了合成OXY133，通常存在难以在单一容器中进行的复杂的多步骤化学反应。举例来说，为了合成OXY133，可能会利用各种保护试剂以在分子被合成时保护端基。另外，还利用各种脱保护试剂，这会增加成本、降低安全性并具有有害的环境影响。此外，合成OXY133的途径可具有小于30％的极低产率。对天然存在的人类蛋白质的重组产生形式，如rhBMP-2和rhPDGF诱使或促进新骨形成的能力已研究数十年。尽管这些蛋白质在支持骨愈合方面为有效的，但仍存在关于制造复杂性和相关成本的缺陷。一种解决这些缺陷的方式为鉴别调节部分骨信号传递路径以刺激或促进骨愈合的小分子。实例为骨诱导性氧固醇和其它治疗剂，包括双膦酸盐、抗生素、蛋白质、其部分或片段。因此，需要一种用于促进骨生成、骨诱导和/或骨传导的合成氧固醇-治疗剂衍生物的具成本效益的方法。确切地说，可扩大到工业应用规模的具有高产率和经改进的工艺安全性的合成OXY133-治疗剂衍生物的方法将为有益的。立体选择性的由内源性起始物质合成OXY133-治疗剂衍生物的方法也将为有益的。
技术实现思路
提供氧固醇-治疗剂衍生物或OXY133衍生化合物和其合成方法以用于促进骨生成、骨诱导和/或骨传导。还提供具有高产率和经改进的工艺安全性的在单一容器中合成OXY133-治疗剂衍生物的方法。还提供为立体选择性的合成OXY133-治疗剂衍生物的方法。还提供具有降低的环境影响并具有低产品成本的合成OXY133-治疗剂衍生物的方法。在一些实施例中，提供一种制造氧固醇衍生物的方法。所述方法包括(i)使式I孕烯醇酮衍生物：与有机金属化合物反应以形成式II二醇衍生物：(ii)使式II二醇衍生物经历硼氢化-氧化以形成式III氧固醇衍生物或其医药学上可接受的盐：(iii)使式III化合物与治疗剂或治疗剂片段反应以形成式IV氧固醇衍生物：其中R1是保护基团，例如甲基、乙基或硅烷基，R3是具有至少一个碳的脂肪族或环状取代基，并且R4是双膦酸盐部分、抗生素部分或蛋白质片段。在这些实施例中，有机金属化合物是对应于式R3MgX或R3Li的格林纳试剂(Grignardreagent)，其中X是卤化物，并且R3是具有至少一个碳的脂肪族或环状取代基。在其它方面，式IV化合物可脱保护掉R1以获得式IVb化合物：脱保护可通过用碘、氟化物源或其它合适的脱保护法处理来实现。在一些实施例中，通过使孕烯醇酮与R1X在碱中反应来制备式II孕烯醇酮衍生物，其中R1是甲基、乙基、硅烷基或氨基甲酸酯基，X是卤化物并且碱是NaOH、KOH或Ca(OH)2。在其它实施例中，式I孕烯醇酮衍生物与正己基氯化镁在四氢呋喃中反应以获得式IIa二醇衍生物：在其它方面，使式IIa化合物经历硼氢化-氧化(其中硼烷化合物是BH3)以形成硼烷中间物，与氢在碱，例如NaOH、KOH或Ca(OH)2中反应以形成式IIIaOXY133衍生物：其中C3被R1保护基团保护。在另一方面，式IIIa化合物可与治疗剂R4反应以形成式IVa化合物，其中R4是双膦酸盐部分、抗生素部分或蛋白质片段：在各个方面，式IVa化合物可任选地脱保护以获得式IVc化合物：在各个实施例中，通过使孕烯醇酮与R1X在碱中反应来制备式IIa孕烯醇酮衍生物，其中R1是甲基、乙基、硅烷基或氨基甲酸酯基，X是卤化物并且碱是NaOH、KOH或Ca(OH)2。在另外其它实施例中，可使式IIIa化合物与包含连接基团L的化合物反应。适用的连接基团包含天冬氨酸类连接基团、丁二酸酯类连接基团或氨基甲酸酯类连接基团。使含连接基团的所得中间物与治疗剂R4的部分或片段偶联以获得式VIII化合物：其中R1如上文所定义并且R4可为双膦酸盐部分、抗生素部分、蛋白质片段。在一些实施例中，R4可为卡那霉素或卡那霉素片段。可用碘源、氟化物源或其它合适的脱保护法使式VIII化合物任选地脱保护掉R1以获得式VIIIa化合物：在其它方面，当L是丁二酸酯类连接基团时，氧固醇衍生物是式IXa化合物：在其它实施例中，可使式IIIa化合物与丁二酸酐反应，得到丁二酸酯类连接基团，并且随后与式V化合物：偶联以获得式VIb化合物：在一些实施例中，可通过用碘源或氟化物源或其它合适的脱保护法进行处理来使式VIb化合物脱保护掉R1以获得式VI化合物(OXY149)：在其它实施例中，本申请提供一种对应于式X结构的化合物：其中R1是甲基、乙基或硅烷基，R3是(C6-C26)烷基或杂烷基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳烷基或杂烷基和(C5-C20)芳烷基或杂芳基-杂烷基、(C4-C10)烷二基或杂烷二基或(C4-C10)亚烷基或杂亚烷基或氨基甲酸酯基或苯甲基或硅烷基，L是连接基团部分，所述连接基团部分包含天冬氨酸类连接基团、丁二酸酯类连接基团或氨基甲酸酯类连接基团，并且R4是治疗剂。在其它方面，治疗剂可为双膦酸盐部分、抗生素部分或蛋白质片段。在各个实施例中，天冬氨酸类连接基团、丁二酸酯类连接基团或氨基甲酸酯类连接基团具有下式：在各个实施例中，制备具有或不具有连接基团L的氧固醇-治疗剂衍生物的以上方法可在单一容器中进行。在某些实施例中，本公开提供包含式X化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂的医药组合物。在其它实施例中，本公开提供一种治疗患有骨病症的哺乳动物的方法，所述方法包含向哺乳动物给予有效量的式X氧固醇衍生物，其中通过向哺乳动物局部或全身递送而将复合物给予哺乳动物。骨病症包含骨折、骨质疏松症或骨质减少。在其它方面，本公开提供一种治疗患有骨病症的哺乳动物的方法，所述方法包含向哺乳动物给予有效量的式X化合物。各个实施例的额外特征和优点将在以下描述中部分地阐述，并且部分地将从所述描述显而易见，或者可通过实践各个实施例习得。各个实施例的目的和其它优点将借助于在描述和所附权利要求书中具体地指出的要素和组合来实现和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制造氧固醇的衍生物的方法，所述方法包含(i)使式I孕烯醇酮衍生物：

【技术特征摘要】
2017.04.21 US 15/494,0791.一种制造氧固醇的衍生物的方法，所述方法包含(i)使式I孕烯醇酮衍生物：与有机金属化合物反应以形成式II二醇衍生物：(ii)使所述式II二醇衍生物与硼烷化合物反应以形成式III氧固醇或其医药学上可接受的盐：(iii)使所述式III化合物与治疗剂或治疗剂片段反应以形成式IV氧固醇衍生物：其中R1是保护基团，R3是具有至少一个碳的脂肪族或环状取代基，并且R4是双膦酸盐部分、抗生素部分、蛋白质或蛋白质片段。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属化合物对应于式R3MgX或R3Li，其中X是卤化物，并且R3是具有至少一个碳的脂肪族或环状取代基。3.根据权利要求1所述的方法，进一步包含通过用碘或氟化物源处理来对所述式IV化合物的R1进行脱保护以获得式IVb化合物：4.根据权利要求1所述的方法，其中R1是甲基、乙基、硅烷基或氨基甲酸酯基，并且R3是(C6-C26)烷基或杂烷基、(C2-C20)芳基或杂芳基、(C6-C26)芳烷基或杂烷基、或(C5-C20)芳烷基或杂芳基-杂烷基、(C4-C10)烷二基或杂烷二基、(C4-C10)亚烷基或杂亚烷基或氨基甲酸酯基。5.根据权利要求1所述的方法，其中通过使孕烯醇酮与R1X在碱中反应来制备式II孕烯醇酮衍生物，其中R1是甲基、乙基、硅烷基或氨基甲酸酯基，X是卤化物，其中所述碱是NaOH、KOH或Ca(OH)2。6.根据权利要求1所述的方法，其中R3MgX是正己基氯化镁并在四氢呋喃中反应以获得式IIa二醇衍生物：7.根据权利要求6所述的方法，其中使所述式IIa化合物与BH3反应以形成硼烷中间物，使所述硼烷中间物与过氧化氢反应以形成式IIIaOXY133衍生物：8.根据权利要求7所述的方法，进一步包含(i)使所述式IIIa化合物与治疗剂R4反应，其中R4是双膦酸盐部分、抗生素部分、或蛋白质片段，以形成式IVa化合物：(ii)任选地，对所述式IVa化合物进行脱保护以获得式IVc化合物：9.根据权利要求6所述的方法，其中通过使孕烯醇酮与R1X在碱中反应来制备式IIa孕烯醇酮衍生物，其中R1是甲基、乙基、硅烷基或氨基甲酸酯基，X是卤化物并且所述碱是NaOH、KOH或Ca(OH)2。10.根据权利要求7所述的方法，进一步包含使所述式IIIa化合物与包含连接基团L的化合物反应，所述连接...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·E·哈林顿，J·C·雅各布斯，
申请(专利权)人：华沙整形外科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US