一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物，该方法采用低温条件下，加入三氯甲烷和水，在加入一定量的CO2后，加入乙醚析晶，得到纯化后的罗库溴铵原料，该原料经过稳定性考察后，其杂质A和杂质C的含量增加较小；另外，该原料中3‑溴丙烯(烯丙基溴)含量小于10ppm；以本发明专利技术制备方法得到罗库溴铵原料制备成注射液，符合药典的各项标准，经过冷热循环后，杂质A、杂质C、总杂质增加量显著低于市售。

Preparation method of rocuronium and its pharmaceutical composition

The invention belongs to the field of biomedical technology, in particular to a preparation method of rocuronium bromide and a pharmaceutical composition. The method adopts low temperature condition, adding trichloromethane and water, adding a certain amount of CO2, adding ether to crystallize, and obtaining purified rocuronium bromide raw material. The content of impurity A and impurity C increased slightly; in addition, the content of 3_bromopropylene (allyl bromide) in the raw material was less than 10 ppm; the rocuronium bromide raw material was prepared by the preparation method of the present invention and the injection conformed to the various standards of the pharmacopoeia. After cold and hot cycles, the increase of impurity A, impurity C and total impurity was significantly lower than that on the market.

【技术实现步骤摘要】
一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种罗库溴铵的制备方法及其药物组合物。
技术介绍
罗库溴铵，作为全身麻醉的辅助剂进行常规的气管内插管，并使骨骼肌在手术或机械呼吸时放松，以便于手术操作及提高机体的气体交换。适用于全身麻醉、使骨骼肌松弛和气管内插管；罗库溴铵是一个非去极化神经肌肉阻滞剂，结构上与vecuronium和潘侃朗宁pancuronium相似。与其它非去极化药物一样，它竞争性地与运动神经末梢突触上的胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用。去极化神经肌肉阻滞剂琥珀酰胆碱scoline由于其起效快，作用时间短而被广泛地用于气管内插管，然而它会产生大量不良反应，甚至会产生严重的并发症(例如，恶性高热、高血钾导致心律失常)。非去极化神经肌肉阻断剂比琥珀酰胆碱安全，但起效慢，作用时间长，在某些应用方面存在着缺点。罗库溴铵作用快，并存在剂量依赖性。在非去极化神经肌肉阻断剂中，本品起效最快，一般在静脉注射60秒钟后就能为插管提供极好的条件。这种起效时间与琥珀酰胆碱相似或稍长一些，比vecuronium、卡肌宁tracrium和氯化米哇库铵mivacron快2倍。因此在进行快速气管内插管时，本品可以替代琥珀酰胆碱。然而，琥珀酰胆碱持续时间短(通常不到10min)，而本品至少持续30min，这方面与vecuronium和卡肌宁相似。将本品离子透入蛙胸肌可测出其对神经肌肉终板的作用。本品对运动神经终端的抑制作用与其它肌肉松弛剂相比，本品对运动神经终端的抑制作用比d-氯筒箭毒和泮库溴胺弱，但与维库溴胺相似。静脉麻醉药不影响本品的神经肌肉阻断作用，也不影响作用时程。因此，研究新的罗库溴铵原料的制备方法，得到稳定性更好的罗库溴铵原料药以及制剂组合物，对于临床用药具有重要意义。
技术实现思路
为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现一种新的罗库溴铵的制备方法，该方法采用低温条件下，加入三氯甲烷和水，在加入一定量的CO2后，加入乙醚析晶，得到纯化后的罗库溴铵原料，该原料经过稳定性考察后，其杂质A和杂质C的含量增加较小；另外，该原料中3-溴丙烯(烯丙基溴)含量小于10ppm；以本专利技术制备方法得到罗库溴铵原料制备成注射液，符合药典的各项标准，经过冷热循环后，杂质A、杂质C含量、总杂质含量增加量显著低于市售。本专利技术通过下述技术方案实现的。一种罗库溴铵原料的制备方法，该制备方法为：取罗库溴铵粗品，先加入三氯甲烷，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水，搅拌均匀，通入CO2，20-40min后加入乙醚，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料。其中加入三氯甲烷与罗库溴铵粗品体积与重量比为5.5-8.5：1。本专利技术所述的体积与重量比为：ml与g的比例。其中加入去离子水与罗库溴铵粗品体积与重量比为2.5-4.0：1。本专利技术所述的体积与重量比为：ml与g的比例。其中通入CO2流速为15-25ml/min。其中加入乙醚与罗库溴铵粗品体积与重量比为3-5：1。本专利技术所述的体积与重量比为：ml与g的比例。其中所述的罗库溴铵原料制备成注射液。其中所述的注射液由下述原辅料制备而成：罗库溴铵原料50重量份，聚维酮K308.7-11.9重量份，L-天冬氨酸1.44-2.76重量份，注射用水。其中所述注射液的制备方法为：(1)取聚维酮，加入注射用水，溶解完全，加入2/3重量的L-天冬氨酸，溶解完全，0.22μm滤芯过滤，滤液备用；(2)将罗库溴铵原料加入备用滤液中，溶解完全，加入剩余的L-天冬氨酸，加入注射用水，得到溶液；(3)将步骤(2)溶液0.22μm滤芯过滤，灌装，121℃、30min灭菌，得到注射液。本专利技术所述的罗库溴铵粗品由广东嘉博制药有限公司提供，其纯度为87.9％。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。罗库溴铵粗品由广东嘉博制药有限公司提供，经检测其HPLC纯度为87.9％。实施例1罗库溴铵原料的制备方法为：取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷550ml，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水250ml，搅拌均匀，通入CO2，CO2流速为15ml/min，40min后加入乙醚300ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料81.2g。实施例2罗库溴铵原料的制备方法为：取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷850ml，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水400ml，搅拌均匀，通入CO2，CO2流速为25ml/min，20min后加入乙醚500ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料81.9g。实施例3罗库溴铵原料的制备方法为：取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷700ml，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水420ml，搅拌均匀，通入CO2，CO2流速为20ml/min，30min后加入乙醚400ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料83.8g。对比例1：取罗库溴铵粗品100g，先加入三氯甲烷700ml，搅拌溶解，加入去离子水420ml，搅拌均匀，加入乙醚400ml，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料66.1g。【含量检测】色谱条件:照高效液相色谱法《中国药典》2015年版(四部)测定，色谱柱：AgelaNH2柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.04mol/L的四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调至pH＝7.4)-乙腈(10：90)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：207nm；进样量：10μL。溶液的制备：对照品溶液：精密称取罗库溴铵对照品约100mg，置于100mL容量瓶中，加混合溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液：精密称取罗库溴铵原料药50mg或精密量取罗库溴铵注射液样品10mL，置于100mL容量瓶中，用混合溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。检测方法：精密量取对照品溶液10μL和供试品溶液10μL，按色谱条件进样分析，按外标法以峰面积计算含量。【有关物质检测】色谱条件:照高效液相色谱法《中国药典》2015年版(四部)测定，色谱柱：AgelaNH2柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.04mol/L的四甲基氢氧化铵溶液(用磷酸调至pH＝7.4)-乙腈(10∶90)；流速：1.0ml/min；柱温：35℃；检测波长：207nm；进样量：10μL。对照品溶液：分别精密称取罗库溴铵和有关物质A-H对照品10mg，置于同一25mL量瓶中，加混合溶剂(乙腈－水＝90∶10，下同)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液5mL，置于50mL量瓶中，加混合溶剂定容，摇匀，即得浓度均为0.04mg/mL的对照品溶液。供试品溶液：精密称取罗库溴铵原料药，加混合溶剂制备成4mg/mL的供试品溶液。或精密量取罗库溴铵注射液样品，用氮气吹干后加混合溶剂配制成4mg/mL的供试品溶液。检测方法：精密量取对照品溶液10μL和供试品溶液10μL，按色谱条件进样分析，按外标法以峰面积计算含量。各杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗库溴铵原料的制备方法，其特征在于：该制备方法为：取罗库溴铵粗品，先加入三氯甲烷，搅拌溶解，降温至5‑10℃，加入去离子水，搅拌均匀，通入CO2，20‑40min后加入乙醚，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料。

【技术特征摘要】
1.一种罗库溴铵原料的制备方法，其特征在于：该制备方法为：取罗库溴铵粗品，先加入三氯甲烷，搅拌溶解，降温至5-10℃，加入去离子水，搅拌均匀，通入CO2，20-40min后加入乙醚，静置，过滤，滤饼用乙醚洗涤，冷冻干燥，得到罗库溴铵原料。2.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中加入三氯甲烷与罗库溴铵粗品体积与重量比为5.5-8.5：1。3.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中加入去离子水与罗库溴铵粗品体积与重量比为2.5-4.0：1。4.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中通入CO2流速为15-25ml/min。5.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵原料的制备方法，其中加入乙醚与罗库溴铵粗品体积与重量比为3-5：1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋雪萍，
申请(专利权)人：宋雪萍，
类型：发明
国别省市：北京,11