一种米库氯铵的制备方法技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种米库氯铵的制备方法，该方法为：取米库氯铵粗品，制成米库氯铵二氢盐酸盐粗品，再将米库氯铵二氢盐酸盐粗品进行重结晶得到米库氯铵二氢盐酸盐，将米库氯铵二氢盐酸盐在乙醇中加入环氧丙烷，制备得到米库氯铵；本发明专利技术得到的米库氯铵有效成分含量高、杂质含量低，经过稳定性试验，本发明专利技术制备方法得到米库氯铵杂质含量变化小，有效成分含量几乎不变。

【技术实现步骤摘要】
一种米库氯铵的制备方法
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种米库氯铵的制备方法。
技术介绍
米库氯铵(MivacuriumChloride)是一种苄异喹啉类短效非去极化神经肌肉阻滞药，是一种新型短效非去极化肌松药。化学名：(E)-(1R,1'R)-2,2'-[4-辛烯二酰基二(氧亚丙基)]双[1,2,3,4–四氢-6,7-二甲氧基-2甲基-1-(3,4,5三甲氧苄基)异喹啉]二氯化物，其结构式如下：米库氯铵由Abbottlab研发，于1992年在美国首次上市，是目前发现的作用时间最短的肌松药，只有顺苯磺阿曲库铵和维库溴铵的1/3-1/2。米库氯铵由于其具有起效快，作用时间短等独特的优点，常用于气管插管和手术中维持肌松。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓缩和范围，术后恢复快。米库氯铵除可应用于一般病人，也可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人；特别是在小儿手术中对小儿的心血管影响很小，被视为琥珀胆碱的良好替代品。米库氯铵属于多手性中心化合物，分子中两端母体结构有2个手性碳中心和2个季铵盐氮原子中心，各个手性中心同时可能有R或S构型。临床研究表明，当米库氯铵手性碳原子为R构型时，副作用较小；而当碳原子为S构型时，极有可能造成心血管系统伤害，引起组胺释放等不良反应。目前市场上销售的成药是反-反式、顺-反式、顺-顺式三种异构体的混合物，这三种异构体的比例通常为50-60％、34-40％、4-8％。米库氯铵中的杂质、包括潜在杂质含量小，在后续制剂制备过程中以及储存运输过程中杂质变化小，直接关系到米库氯铵的质量与安全性，因此，研究一种新的制备方法，从而获得稳定性更好的米库氯铵至关重要。
技术实现思路
基于上述原因，申请人经过多次创造性试验，得到一种新的米库氯铵的制备方法，该方法得到米库氯铵，本专利技术得到的米库氯铵有效成分含量高、杂质含量低，经过稳定性试验，本专利技术制备方法得到米库氯铵杂质含量变化小，有效成分含量几乎不变。本专利技术人在大量现有文献的基础上，通过大量创造性的筛选的实验，发现上述文献以及一般的制备分离方法难于高产率地获得高纯度的化合物，而其他各种分离制备方法以及多种条件参数又可能存在多种多样的组合性和不可预测性。本专利技术人经过长期认真的研究，经过组合应用特定的方法并优化参数后，意外发现了一种包括如下处理步骤的米库氯铵的方法：本专利技术通过下述技术方案实现的。一种米库氯铵的制备方法，所述的制备方法为：取米库氯铵粗品，制成米库氯铵二氢盐酸盐粗品，再将米库氯铵二氢盐酸盐粗品进行重结晶得到米库氯铵二氢盐酸盐，将米库氯铵二氢盐酸盐在乙醇中加入环氧丙烷，制备得到米库氯铵。所述的一种米库氯铵的制备方法：步骤(1)：将米库氯铵粗品加入有机溶剂中，搅拌下滴加盐酸溶液至固体溶解，减压蒸干即得米库氯铵二盐酸盐粗品；步骤(2)：将米库氯铵二盐酸盐粗品在一定温度下与有机溶剂混合，搅拌处理，抽滤，洗涤，得到米库氯铵二盐酸盐；本步骤中的温度为30～40℃，搅拌时间为1～3h；步骤(3)：将米库氯铵二盐酸盐溶于乙醇中，加入环氧丙烷，析出米库氯铵，干燥，得到米库氯铵。所述步骤(1)有机溶剂的体积与米库氯铵重量的比(mL/g)为50～100：1。所述步骤(1)所述有机溶剂为正己醇或四氢呋喃中的一种或几种。所述步骤(1)所述有机溶剂为体积比为2～5：1的正己醇与四氢呋喃混合物。所述步骤(2)有机溶剂为甲酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯。所述步骤(2)有机溶剂的体积与米库氯铵二盐酸盐的重量比(mL/g)为50～100：1。本专利技术所述体积与重量比为mL/g，其中有机溶剂用mL，米库氯铵以及米库氯铵二盐酸盐用g。本专利技术中所用的米库氯铵粗品购自湖北威德利化学科技有限公司，购买日期为2017年10月11日，所述的米库氯铵粗品中：反-反式异构体含量为50.9％，顺-反式异构体35.0％，顺-顺式异构体4.4％。本专利技术与现有技术相比具有以下优点和积极效果：(1)本专利技术制备方法得到的米库氯铵手性纯度高。(2)本专利技术制备方法得到的米库氯铵杂质含量低，可以作为注射剂原料使用，稳定性研究表明，米库氯铵经过冷热循环试验，杂质含量变化小。具体实施方式以下通过具体实施方式的描述对本专利技术作进一步说明，但这并非是对本专利技术的限制，本领域技术人员根据本专利技术的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本专利技术的基本思想，均在本专利技术的范围之内。本专利技术中所用的米库氯铵粗品购自湖北威德利化学科技有限公司，购买日期为2017年10月11日，所述的米库氯铵粗品中：反-反式异构体含量为50.9％，顺-反式异构体35.0％，顺-顺式异构体4.4％。制备实施例实施例1(1)取10g米库氯铵粗品加入500ml四氢呋喃中，搅拌下滴加盐酸溶液(浓度为36％)至固体溶解，减压蒸干，得米库氯铵二盐酸盐粗品9.79g；(2)米库氯铵二盐酸盐粗品9.79g加入500ml乙酸乙酯中，30℃下搅拌2h，抽滤，得米库氯铵二盐酸盐9.12g；(3)将制备后的米库氯铵二盐酸盐9.12g加入100ml乙醇中，加入环氧丙烷30ml，搅拌下析出固体，抽滤，烘干得7.03g米库氯铵；总收率70.3％。实施例2(1)取10g米库氯铵粗品加入1000ml正己醇中，搅拌下滴加盐酸溶液(浓度为36％)至固体溶解，减压蒸干，得米库氯铵二盐酸盐粗品9.71g；(2)米库氯铵二盐酸盐粗品9.71g加入600ml乙酸乙酯中，30℃下搅拌2h，抽滤，得米库氯铵二盐酸盐9.01g；(3)将制备后的米库氯铵二盐酸盐9.01g加入100ml乙醇中，加入环氧丙烷30ml，搅拌下析出固体，抽滤，烘干得7.1g米库氯铵；总收率71.0％。实施例3(1)取10g米库氯铵粗品加入100ml四氢呋喃与500ml正己醇组成的混合物中，搅拌下滴加盐酸溶液(浓度为36％)至固体溶解，减压蒸干，得米库氯铵二盐酸盐粗品9.89g；(2)米库氯铵二盐酸盐粗品9.89g加入1000ml乙酸乙酯中，30℃下搅拌2h，抽滤，得米库氯铵二盐酸盐9.29g；(3)将制备后的米库氯铵二盐酸盐9.29g加入100ml乙醇中，加入环氧丙烷30ml，搅拌下析出固体，抽滤，烘干得7.62g米库氯铵；总收率76.2％。实施例4(1)取10g米库氯铵粗品加入150ml四氢呋喃与500ml正己醇组成的混合物中，搅拌下滴加盐酸溶液(浓度为36％)至固体溶解，减压蒸干，得米库氯铵二盐酸盐粗品9.82g；(2)米库氯铵二盐酸盐粗品9.82g加入1000ml乙酸乙酯中，30℃下搅拌2h，抽滤，得米库氯铵二盐酸盐9.31g；(3)将制备后的米库氯铵二盐酸盐9.31g加入100ml乙醇中，加入环氧丙烷30ml，搅拌下析出固体，抽滤，烘干得7.70g米库氯铵；总收率77.0％。实施例5(1)取10g米库氯铵粗品加入200ml四氢呋喃与800ml正己醇组成的混合物中，搅拌下滴加盐酸溶液(浓度为36％)至固体溶解，减压蒸干，得米库氯铵二盐酸盐粗品9.94g；(2)米库氯铵二盐酸盐粗品9.94g加入1000ml乙酸乙酯中，30℃下搅拌2h，抽滤，得米库氯铵二盐酸盐9.42g；(3)将制备后的米库氯铵二盐酸9.42g盐加入100ml乙醇中，加入环氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种米库氯铵的制备方法，其特征在于该方法为：取米库氯铵粗品，制成米库氯铵二氢盐酸盐粗品，再将米库氯铵二氢盐酸盐粗品进行重结晶得到米库氯铵二氢盐酸盐，将米库氯铵二氢盐酸盐在乙醇中加入环氧丙烷，制备得到米库氯铵。

【技术特征摘要】
1.一种米库氯铵的制备方法，其特征在于该方法为：取米库氯铵粗品，制成米库氯铵二氢盐酸盐粗品，再将米库氯铵二氢盐酸盐粗品进行重结晶得到米库氯铵二氢盐酸盐，将米库氯铵二氢盐酸盐在乙醇中加入环氧丙烷，制备得到米库氯铵。2.根据权利要求1所述的一种米库氯铵的制备方法，其特征在于：步骤(1)：将米库氯铵粗品加入有机溶剂中，搅拌下滴加盐酸溶液至固体溶解，减压蒸干即得米库氯铵二盐酸盐粗品；步骤(2)：将米库氯铵二盐酸盐粗品在一定温度下与有机溶剂混合，搅拌处理，抽滤，洗涤，得到米库氯铵二盐酸盐；本步骤中的温度为30～40℃，搅拌时间为1～3h；步骤(3)：将米库氯铵二盐酸盐溶于乙醇中，加入环氧丙烷，析出米库氯铵，干燥，得到米库氯铵。3.根据权利要求2所述的一种米库氯铵的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李霞，王燕，
申请(专利权)人：李霞，
类型：发明
国别省市：北京,11