2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶的制备方法，包括：(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；(2)加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；(3)滤液进行浓缩，回收的无水甲醇；(4)加入水破坏过量的甲醇钠，浓缩回收含水甲醇；(5)在稀甲酸溶液中，将得到的浓缩物与亚硝酸钠、亚硝化母液进行亚硝化反应；(6)反应完全后，冷却析晶，过滤，滤液作为亚硝化母液套用，得到的滤饼烘干得2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶。本发明专利技术实现了亚硝化母液的套用以及硝酸钠和甲醇的回收，同时利用稀甲酸溶液代替了现有的浓硫酸进行亚硝化反应，方便了溶剂和试剂的回收，降低了废水排量。

Preparation of 2,4- two amino -5- nitroso -6- hydroxy pyrimidine and guanine

The invention discloses a preparation method of 2,4_diamino_5_nitroso_6_hydroxypyrimidine, which comprises: (1) cyclization reaction of methyl cyanoacetate with guanidine salt in sodium methanol methanol solution; (2) dilution of recovered anhydrous methanol, filtration and recovery of by-product sodium nitrate; (3) concentration of filtrate, and recovery of anhydrous methanol; (4) cyclization reaction of methyl cyanoacetate with guanidine salt in methanol solution; Adding water to destroy excessive sodium methoxide, concentrate and recover water-containing methanol; (5) Nitrite the concentrate with sodium nitrite and nitrite mother liquor in dilute formic acid solution; (6) Cool crystallization, filter, filter as nitrite mother liquor, the filter cake is dried to 2,4_diamino_5_sub. Nitro 6, hydroxy pyrimidine. The invention realizes the application of nitrite mother liquor and the recovery of sodium nitrate and methanol, and at the same time uses dilute formic acid solution instead of existing concentrated sulfuric acid for nitrite reaction, thus facilitating the recovery of solvents and reagents and reducing the waste water discharge.

【技术实现步骤摘要】
2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的制备方法
本专利技术属于洛韦类抗病毒药与叶酸的关键中间体制备
，具体是涉及一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶及鸟嘌呤的型制备方法。
技术介绍
洛韦类药物，主要包括阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦与法昔洛韦等，为广谱的抗病毒药。在临床上用于治疗单纯疱疹及与HSV感染相关的疾病。叶酸(folicacid)也叫维生素B9，是一种水溶性抗贫血的维生素。叶酸帮助蛋白质的代谢，并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟，是制造红血球不可缺少的物质，对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐是合成叶酸和洛韦类药物的重要中间体，而亚硝嘧啶是合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与鸟嘌呤的重要中间体，论文文献(广东化工，2011年39卷第24期，P59～60)、专利文献(CN1966504A、CN10247866A、CN105541729、CN106478630A和CN102399194)等，都采用了如下式所示的亚硝嘧啶的合成方法：这些文献所公开的合成工艺，都使用了大量过量的硫酸与亚硝酸钠进行亚硝化反应，产生了大量的高盐、高酸废水。又因母液中的硫酸浓度过低、硫酸钠的浓度过高，而无法实现母液套用，造成了过量亚硝酸钠与硫酸的浪费，增加了废水的处理费用。制备得到的亚硝嘧啶经过加氢还原得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶与硫酸成盐后，再与甲酸和甲酸钠进行闭环反应，最终得到鸟嘌呤(CN1966504A、CN106478630A、CN1247866A等)。在制备鸟嘌呤的闭环反应中：一方面会产生大量(占回收总量的1/3～1/2)的回收稀甲酸溶液，这部分稀甲酸溶液中甲酸的质量百分比浓度一般在65％以下，由于该步骤环合反应需要的甲酸浓度需要在70％以上，所以回收得到的稀甲酸溶液不能直接在该步骤中回收套用，需要进一步处理，这势必会大大增加制备成本。另一方面，该步骤中需要用到大量的甲酸钠(约为2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的3～4倍当量)，这也进一步增加了鸟嘌呤的制备成本。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，该制备方法，该方法实现了亚硝化母液、甲醇与副产甲酸钠的回收套用以及硝酸钠的回收，同时利用稀甲酸溶液代替了现有的浓硫酸进行亚硝化反应，方便了溶剂和试剂的回收，降低了废水排量及其处理过程中的可生化性。本专利技术还提供了一种鸟嘌呤的制备方法，在实现亚硝化母液的套用以及硝酸钠和甲醇的回收的同时，实现了稀甲酸溶液的回收，同时利用稀甲酸溶液代替了现有的浓硫酸进行亚硝化反应，方便了溶剂和试剂的回收，降低了废水排量。一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，包括：(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；(2)步骤(1)反应完全后，加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；(3)步骤(2)得到的滤液进行浓缩，回收的无水甲醇套用至步骤(2)；(4)向步骤(3)的残留物中，加入水破坏过量的甲醇钠，浓缩回收含水甲醇；(5)在稀甲酸溶液中，将步骤(4)得到的浓缩物与亚硝钠、亚硝化母液进行亚硝化反应；(6)步骤(5)反应完全后，冷却析晶，过滤，滤液作为亚硝化母液套用，得到的滤饼烘干后即为2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶(以下简称：亚硝基嘧啶)，结构式如下：一种鸟嘌呤的制备方法，包括：(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；(2)步骤(1)反应完全后，加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；(3)步骤(2)得到的滤液进行浓缩，回收的无水甲醇套用至步骤(2)；(4)向步骤(3)的残留物中，加入水破坏过量的甲醇钠，浓缩回收含水甲醇；(5)在稀甲酸溶液中，将步骤(4)得到的浓缩物(即为2,4-二氨基-6-羟基嘧啶(以下简称：二氨基嘧啶))与亚硝酸钠、亚硝化母液进行亚硝化反应；(6)步骤(5)反应完全后，冷却析晶，过滤，滤液作为亚硝化母液套用，得到的滤饼烘干后即为2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；(7)步骤(6)制备得到的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶经过加氢还原，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶再与硫酸成盐，得到2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐再与甲酸和甲酸钠进行闭环反应，闭环反应结束后，回收得到滤液或/和洗涤液经蒸馏：质量百分比浓度大于等于70％的一种或混合物作为步骤(7)的甲酸原料使用，质量百分比浓度小于70％的一种或混合物作为所述的步骤(5)的稀甲酸溶液套用。本专利技术的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法的反应工艺如下式所示：本专利技术的鸟嘌呤的制备方法工艺如下：步骤(1)中，环合反应在回流条件下进行。步骤(1)中，所述的胍盐为硝酸胍、硫酸胍、盐酸胍、磷酸胍中的任一种。进一步优选为硝酸胍。作为优选，步骤(2)中，所述的回收无水甲醇与氰乙酸甲酯的体积质量比为：(5～10)：1(L/Kg)。进一步优选为(6～8)：1(L/Kg)。本专利技术通过加入回收无水甲醇，简单的实现对副产物硝酸钠的回收；通过对回收无水甲醇与氰乙酸甲酯的加入量的控制，保证尽可能多的硝酸钠被回收，进一步提高了副产物的收率。由本专利技术的方法得到的副产物硝酸钠的质量达到了市场销售的化学纯指标，可直接上市销售。作为优选，步骤(5)中具体包括：(5-1)向步骤(4)得到的浓缩物中，加入上批回收的部分亚硝反应母液与亚硝酸钠，配制成环合料液，备用；本步骤中，回收的部分亚硝反应母液的加入量没有严格限制，能够溶解浓缩物为目的。(5-2)向稀甲酸溶液中，同时滴加步骤(5-1)的环合料液与上批回收的余下的亚硝化母液，控制pH值1～4，进行亚硝化反应。作为优选，所述稀甲酸溶液的质量百分比浓度为35-65％。本专利技术制备得到的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶可采用现有的工艺进一步加氢还原、成盐和闭环反应得到鸟嘌呤。在闭环反应后，会得到大量的含有甲酸的滤液，这些滤液中甲酸的含量一般在50-70％，经过蒸馏后，有1/3～1/2的馏出液的浓度在35～65％之间，由于浓度较低，不再适于直接套用于该闭环反应中。但是，这部分回收的稀甲酸溶液可以直接回用至步骤(5)中。通过本专利技术，彻底了实现对闭环反应得到的稀甲酸溶液的回收。另外，步骤(5)中，亚硝化反应后，过滤得到的滤液可直接作为反应母液套用至下一批的反应中。得到的洗涤液可收集浓缩回收甲酸钠，该部分得到的甲酸钠，可直接回用至上述的闭环反应中。步骤(5)中，所述的亚硝化反应温度优选为30～80℃，进一步优选为55～65℃。步骤(5)中，作为优选，亚硝酸钠与氰乙酸甲酯的摩尔比优选为(1.05～2)：1，进一步优选(1.05～1.2)：1。作为优选，甲酸与氰乙酸甲酯的摩尔比(1.1～3)：1，进一步优选(2～2.5)：1。其中稀甲酸溶液中甲酸的含量可通过现有的方法测定。步骤(6)中，收集过滤过程的洗涤液，回收得到回收的甲酸钠，该回收的甲酸钠套用至步骤(7)中。实际操作时，收集的洗涤液经少量片碱中和、MVR浓缩、结晶，即可回本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括：(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；(2)步骤(1)反应完全后，加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；(3)步骤(2)得到的滤液进行浓缩，回收的无水甲醇套用至步骤(2)；(4)向步骤(3)的残留物中，加入水破坏过量的甲醇钠，浓缩回收含水甲醇；(5)在稀甲酸溶液中，将步骤(4)得到的浓缩物与亚硝酸钠、亚硝化母液进行亚硝化反应；(6)步骤(5)反应完全后，冷却析晶，过滤，滤液作为亚硝化母液套用，得到的滤饼烘干后即为2,4‑二氨基‑5‑亚硝基‑6‑羟基嘧啶。

【技术特征摘要】
1.一种2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，其特征在于，包括：(1)甲醇钠甲醇溶液中，氰基乙酸甲酯与胍盐进行环合反应；(2)步骤(1)反应完全后，加入回收无水甲醇稀释，过滤回收副产物硝酸钠；(3)步骤(2)得到的滤液进行浓缩，回收的无水甲醇套用至步骤(2)；(4)向步骤(3)的残留物中，加入水破坏过量的甲醇钠，浓缩回收含水甲醇；(5)在稀甲酸溶液中，将步骤(4)得到的浓缩物与亚硝酸钠、亚硝化母液进行亚硝化反应；(6)步骤(5)反应完全后，冷却析晶，过滤，滤液作为亚硝化母液套用，得到的滤饼烘干后即为2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶。2.根据权利要求1所述的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(5)中具体包括：(5-1)向步骤(4)得到的浓缩物中，加入上批回收的部分亚硝反应母液与亚硝酸钠，配制成环合料液，备用；(5-2)向稀甲酸溶液中，同时滴加步骤(5-1)的环合料液与上批回收的余下的亚硝化母液，控制pH值1～4，进行亚硝化反应。3.根据权利要求1或2所述的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，其特征在于，所述稀甲酸溶液的质量百分比浓度为35-65％。4.根据权利要求1或2所述的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的回收无水甲醇与氰乙酸甲酯的体积质量比为：(5～10)/1(L/Kg)。5.根据权利要求1或2所述的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨栽根，魏海鹏，王兴军，朱国亮，
申请(专利权)人：潍坊奥通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37