环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及环丝氨酸酯化物盐酸盐的新晶型及其制备方法。所述晶型在化学稳定性和加工适应性方面具有优异的性质。

Crystal form of cyclic serine ester hydrochloride and its preparation method

The invention relates to a new crystal form of a ring serine ester hydrochloride and a preparation method thereof. The crystal form has excellent properties in terms of chemical stability and processing adaptability.

【技术实现步骤摘要】
环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型及其制备方法
本专利技术涉及化学制药领域。更具体的说，本专利技术涉及环丝氨酸酯化物盐酸盐的多晶型及其制备方法。技术背景环丝氨酸，别名D-4-氨基-3-异恶唑烷酮，属于抗生素类药物，对于结核杆菌有良好的抑制作用，应用广泛，市场需求巨大。环丝氨酸酯化物盐酸盐为合成环丝氨酸的关键中间体，分子式：C4H9O3N·HCl，化学名为：D-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐。其结构式如下式Ⅰ所示：环丝氨酸酯化物盐酸盐的不同晶型影响其杂质去除效果、过滤干燥及稳定性，对后续生产环丝氨酸的工艺具有较大的影响，因此研究环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型具有重要的意义。对于多晶型而言，不同的晶型可以具有不同的物理化学性质，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质等，这些性质直接影响产品的后处理(过滤、烘干)、质量(纯度)、稳定性。目前，对于环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型研究较少，因此，有必要对环丝氨酸酯化物盐酸盐各个晶型的性质进行研究，以满足环丝氨酸酯化物盐酸盐的实际运用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供式Ⅰ所示的环丝氨酸酯化物盐酸盐的新晶型。在本专利技术中将其命名为环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A和晶型B。本专利技术所述的晶型A和晶型B具有很好的化学和物理稳定性。本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：15.1±0.2°、18.6±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、33.5±0.2°、40.9±0.2°、45.0±0.2°。进一步地，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：7.5±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、26.6±0.2°、31.7±0.2°、33.5±0.2°、34.3±0.2°、36.1±0.2°、38.0±0.2°、40.1±0.2°、40.9±0.2°、45.0±0.2°、51.3±0.2°。更进一步地，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ处有特征峰：7.5±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、26.6±0.2°、27.7±0.2°、28.4±0.2°、30.4±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°、33.5±0.2°、34.3±0.2°、36.1±0.2°、37.1±0.2°、38.0±0.2°、40.1±0.2°、40.9±0.2°、43.8±0.2°、45.0±0.2°、45.3±0.2°、46.3±0.2°、47.3±0.2°、48.6±0.2°、51.3±0.2°、52.1±0.2°、54.6±0.2°、57.8±0.2°。更进一步地，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射谱图谱具有如下表1所示的2θ值、d值和相对强度(L/L0)数据：表1在一个具体的实施方案中，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射谱图。本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A，其差示扫描量热(DSC)图谱在164-171℃的范围内有最大吸收峰。在一个具体的实施方案中，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A具有如图2所示的DSC图谱。本专利技术的另一目的还在于提供所述环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型A的制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)向环丝氨酸酯化物盐酸盐中加入乙酸乙酯，于20～25℃搅拌1～10h；(2)冷却至0～5℃；(3)过滤，真空干燥。在一个具体的实施方案中，环丝氨酸酯化物盐酸盐与乙酸乙酯的重量体积比为1：2-1：3(g/ml)，优选1：2(g/ml)。本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：7.5±0.2°、15.0±0.2°、22.6±0.2°、26.5±0.2°、30.4±0.2°、33.4±0.2°、40.7±0.2°。进一步地，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：7.5±0.2°、15.0±0.2°、18.5±0.2°、20.4±0.2°、21.8±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、26.5±0.2°、30.4±0.2°、33.4±0.2°、37.9±0.2°、38.2±0.2°、40.7±0.2°、46.3±0.2°、48.6±0.2°、49.8±0.2°、51.9±0.2°、54.8±0.2°。更进一步地，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射谱图谱具有如下表2所示的2θ值、d值和相对强度(L/L0)数据：表2在一个具体的实施方案中，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B具有如图3所示的X-射线粉末衍射谱图。本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B，其差示扫描量热(DSC)图谱在155.6-164.4℃的范围内有最大吸收峰。在一个具体的实施方案中，本专利技术所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B具有如图4所示的DSC图谱。本专利技术的另一目的还在于提供所述环丝氨酸酯化物盐酸盐晶型B的制备方法，具体如下：(1)将环丝氨酸酯化物盐酸盐加入到C2-C4一元醇类溶剂中；(2)升温至50～70℃溶清；(3)蒸发溶剂至步骤(2)所得溶液体积的1/8-1/40；(4)降温至-5～5℃，优选0～5℃，析晶，过滤。在一个具体的实施方案中，所述环丝氨酸酯化物盐酸盐与C2-C4一元醇类溶剂的重量体积比为1：80-1：200(单位为g/ml)，优选1：80。在一个具体的实施方案中，所述C2-C4一元醇类溶剂为乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其混合溶剂，优选乙醇。本专利技术所使用的试剂和溶剂没有特别的限制，可采用商购的常规试剂和溶剂。除非另有说明，本文的百分比都按重量计。本专利技术方法中所述的“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～300rpm/min，优选100～200rpm/min。本专利技术中所述的“室温”为20～25℃。本专利技术方法中所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐与相应溶剂的重量体积比的单位可以为g/ml、Kg/L等，视具体的操作规模而定。本专利技术所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号RigakuD/max-2200Cu靶；操作方法：扫描速度6°/min，扫描步宽0.01°。本专利技术所涉及的DSC测试条件为：DSC检测仪型号为：NETZSCHDSC200F3Maia；操作方法：升温速率10℃/min，温度范围：25-300℃。本专利技术所涉及的粒度分布测试条件为：粒度仪型号为：BettersizeBT-800；操作方法：分散剂为正己烷，遮光率为10～20％。应当强调的是，本专利技术技术方案中所涉及的数值或数值端点，其含义或意欲的保护本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示的环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型A，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，其X‑射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：15.1±0.2°、18.6±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、33.5±0.2°、40.9±0.2°、45.0±0.2°。

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰：15.1±0.2°、18.6±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、26.6±0.2°、33.5±0.2°、40.9±0.2°、45.0±0.2°。2.根据权利要求1所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：7.5±0.2°、15.1±0.2°、15.7±0.2°、17.0±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°、21.8±0.2°、22.9±0.2°、23.1±0.2°、26.6±0.2°、27.7±0.2°、28.4±0.2°、30.4±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°、33.5±0.2°、34.3±0.2°、36.1±0.2°、37.1±0.2°、38.0±0.2°、40.1±0.2°、40.9±0.2°、43.8±0.2°、45.0±0.2°、45.3±0.2°、46.3±0.2°、47.3±0.2°、48.6±0.2°、51.3±0.2°、52.1±0.2°、54.6±0.2°、57.8±0.2°。3.一种制备根据权利要求1或2所述的环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)向环丝氨酸酯化物盐酸盐中加入乙酸乙酯，于20～25℃搅拌1～10h；(2)冷却至0～5℃；(3)过滤，真空干燥。4.一种式I所示的环丝氨酸酯化物盐酸盐的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处有特征峰：7.5±0....

【专利技术属性】
技术研发人员：陈连蔚，张亮，王芳，李娜，吴忠伟，陈磊，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33