本发明专利技术公开了一种用于制备非酒精性脂肪肝炎药物的嘧啶衍生物化合物，包含7‑苄基‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑4,7‑二氢四唑‑[1,5‑a]嘧啶‑6‑甲酸乙酯结构。实验结果证明，经过该化合物诱导的NASH模型小鼠，显著降低了肝重指数、血清ALT和AST活性，显著降低肝脏的脂变性程度，能有效防治非酒精性脂肪肝病变。因此，本发明专利技术所述嘧啶衍生物化合物可用于预防、缓解和治疗非酒精性脂肪肝炎的药物研究和开发。
Application of a pyrimidine derivative for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis
The present invention discloses a pyrimidine derivative compound for the preparation of nonalcoholic steatohepatitis drugs, comprising a structure of 7_benzyl(4_hydroxy_3_methoxyphenyl)5_methyl_4,7_dihydrotetrazole[1,5_a] pyrimidine_6_ethyl formate. The results showed that NASH model mice induced by the compound significantly reduced liver weight index, serum ALT and AST activity, significantly reduced the degree of liver steatosis, and could effectively prevent and treat non-alcoholic fatty liver disease. Therefore, the pyrimidine derivative compound of the invention can be used for the drug research and development of preventing, alleviating and treating non-alcoholic steatohepatitis.
【技术实现步骤摘要】
一种嘧啶衍生物用于治疗非酒精性脂肪肝炎的应用专利
本专利技术属于医药
，具体涉及一种嘧啶衍生物用于制备治疗非酒精性脂肪肝炎药物的应用。
技术介绍
非酒精脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatosisheptitis,NASH)是一种无过量饮酒，以肝脏细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶炎症为主要临床病理特征的综合征。它是非酒精脂肪性肝病(Nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)发展为肝硬化和肝癌的一个重要阶段。随着社会经济发展，肥胖、糖尿病与高血脂等发病率的增加，NASH患病率也大幅度提高。然而NASH的具体发病机制尚未明确，研究发现其与胰岛素抵抗、氧化应激、脂质代谢紊乱、遗传因素等多种因素相关。目前尚无NASH的特效药物，临床上的药物普遍存在毒副作用较大、药效有待提高等问题，而被证实的有效且无副作用治疗方法仅有适当的渐进性减肥运动这一项，因此探索新型无毒副作用药物对其临床治疗具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于治疗非酒精性脂肪肝炎药物的嘧啶衍生物化合物，该化合物(下文命名为ZY003)为：7-苄基-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-4,7-二氢四唑-[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯，结构为：以及该化合物在药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶体形式或非对映异构体，并用于在非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。本专利技术以ZY003为材料，研究其对非酒精性脂肪肝炎模型小鼠的预防与改善作用。取C57BL/6雄性小鼠40只，按体重随机分为对照组、模型组、ZY003低剂量组和ZY003高剂量组，每组10只小鼠。适应性饲养一周后，除对照组喂蛋氨酸-胆碱充足(MCS)饲料外，其余各组都喂以蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饲料，ZY003低剂量组和ZY003高剂量组每天以20mg/kg和40mg/kg的ZY003腹腔注射，对照组和模型组每日以等量药物溶剂腹腔注射，饲养8周后处死小鼠，收集血液和肝脏标本。采用HE染色法观察肝脏的病变情况并测定血清谷丙转移酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和血清TNF-α和IL-6的水平。MCD饲料诱导引起小鼠肝脏脂肪性变，ZY003补充该饲料诱导的NASH模型小鼠8周后，显著降低了小鼠的肝重指数、血清ALT和AST活性，显著降低肝脏的脂变性程度。实验结果证明，ZY003对小鼠NASH有积极的预防和改善作用。因此，本专利技术的ZY003化合物可用于预防、缓解和治疗非酒精性脂肪肝炎的药物研究。附图说明图1显示本专利技术提供的化合物ZY003的化学式。图2显示本专利技术实施方式中所提供的HE染色显微镜图。图3描述本专利技术实施方式中所提供的各组小鼠肝组织炎症、脂肪变性及细胞气球样变的病理评分。图4描述本专利技术实施方式中所提供的各组小鼠血清AST和ALT含量。图5描述本专利技术实施方式中所提供的各组小鼠肝脏TNF-α和IL-6表达水平。具体实施方式本说明书中使用的各种术语具有本领域技术人员所熟知的含义。然而，为了便于参考，现对其中某些术语进行定义。本文所用的术语“药物上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中无不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酮酸根、丙酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根等。“溶剂合物”包括本专利技术提供的化合物或其盐，进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。当溶剂是水时，该溶剂合物是水合物。本专利技术提供了新的可用于制备非酒精性脂肪肝炎药物的化合物7-苄基-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-4,7-二氢四唑-[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯，具有如图1的结构。1药物组合物和使用方法本方法提供的化合物可以用本领域药学化合物已知的方法配制成组合物，并且这些组合物可以包含一种或多种甜味化合物、着色化合物、防腐化合物和调味化合物以提供药学上合适的制剂。可以使用片剂、丸剂、硬明胶胶囊、粉末或颗粒作为口服固体组合物。在这些组合物中，混合有无毒性的药物中可接受的适用的赋形剂或稀释剂如蔗糖、淀粉或乳糖。这些组合物可以包含稀释剂以外的物质如润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉或硬脂肪酸。可以使用包含惰性稀释剂的药物中可接受的溶液、乳液、糖浆、悬浮液和酏剂如水或液体石蜡作为供口服施用的液体组合物。这些组合物也可以包含稀释剂以外的调味剂、润滑剂或甜味剂。供肠胃外施用的组合物可以是无毒的生理上可接受的乳液或无菌可注射溶液，如丙二醇、聚乙二醇，可以使用无菌植物油或者可注射的有机酯如油酸乙酯作为溶剂或运载体。这些组合物也可以包含佐剂如乳化剂、润湿剂、等渗剂、分散剂和稳定剂。可以用数种方式进行灭菌，如加热、辐照、使用细菌过滤器等。活性化合物可以直肠给药的栓剂或胶囊形式给药，混合适当的非刺激性赋形剂如可可豆脂、聚乙二醇或半合成的甘油酯。本专利技术的化合物的适用剂型包括但不限于：片剂；囊片；胶囊例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭；锭剂；分散剂；栓剂；油膏；糊剂(敷剂)；软膏；粉末；敷料剂；乳膏；膏药；溶液；贴片；气溶胶；凝胶；适合对个体口服或粘膜施用的液体剂型，包括悬浮液(例如水或非水液体的悬浮液、水包油乳液、或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适合对个体肠胃外施用的液体剂型；和无菌固体(例如结晶或无定形固体)，它们可以被重配，以提供适合对个体肠胃外施用的液体剂型。本专利技术的化合物的施用途径包括但不限于肠胃外施用，例如，静脉内、皮内、皮下、肌肉内、皮下、口服、口颊、舌下、吸入、鼻内、透皮、表面、透黏膜、肿瘤内、滑膜内和直肠施用。在具体的实施方案中，组合物依照常规过程配制为适合对人静脉内、皮下、肌肉内、口服、鼻内或表面施用的药物组合物。在实施方案中，药物组合物依照常规过程配制用于对人皮下施用。本专利技术的化合物可用于治疗非酒精性脂肪肝炎，缓解脂肪变性、肝小叶炎症和细胞气球样变。2实施例1材料与方法1.1材料饲料：蛋氨酸-胆碱缺乏(MCD)饲料(货号：TP3006R)和蛋氨酸-胆碱充足(MCS)饲料(货号：TP3006S2)购于南通特洛菲饲料科技有限公司；两种饲料均按照南通特洛菲饲料科技有限公司技术部的饲养操作说明进行喂养。检测试剂：检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量的试剂盒，批号分别为0764757和0764949，均购自德国罗氏诊断公司；检测TNF-α的ELISA试剂盒，批号为EK0527，购于博士德生物技术有限公司；检测IL-6的ELISA试剂盒，批号为CSB-E04639m，购于武汉华美生物技术有限公司。仪器设备：COBAS6000型全自动生化仪(德国罗氏诊断公司)；TB-718E型生物组织自动包埋机(泰维科技有限公司)；TK-218型恒温摊片烤片机(泰维科技有限公司)；RM2255生物组织自动切片机(上海徐卡显微系统有限公司)；5415R台式离心机(德国Eppendorf公司)。实验动物：C57BL/6雄性小鼠7周龄，体重(23±2)g，SPF级，购于广东省医学实验动物中心，实验动物生产许可证号为[SCXK(粤)2013-0002]，饲养于遵义医学院实验动物中心，屏障环境动物房，相对湿度30％-60％，12h光照/12h黑暗，动物自由采食和饮本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备非酒精性脂肪肝炎药物的嘧啶衍生物化合物，包含如式I所示的7‑苄基‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑5‑甲基‑4,7‑二氢四唑‑[1,5‑a]嘧啶‑6‑甲酸乙酯结构，
【技术特征摘要】
1.一种用于制备非酒精性脂肪肝炎药物的嘧啶衍生物化合物，包含如式I所示的7-苄基-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-4,7-二氢四唑-[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯结...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔国祯，李铭源，黄天养，李惠民，陈言，封雨，周鹤峰，
申请(专利权)人：遵义医学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52
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