In general, the present invention relates to substituted benzofurans and substituted benzoxazole compounds, and more specifically to compounds represented by structural formula (A) or pharmaceutically acceptable salts thereof, where these variables are defined and described herein. The invention also includes the synthesis of compounds having structural formula (A) or pharmaceutically acceptable salts or compositions thereof and their use in, for example, the treatment of cancer (e.g., sleeve cell lymphoma) and other diseases and disorders.
【技术实现步骤摘要】
取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途本申请为国际申请PCT/US2014/045479进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201480046884.2,申请日为2014年7月3日,专利技术名称为“取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物及其用途”)的分案申请。相关申请本申请要求于2013年7月3日提交的美国临时申请号61/842,856,于2013年9月17日提交的美国临时申请号61/879,070,于2013年11月15日提交的美国临时申请号61/904,843,以及于2014年4月4日提交的美国临时申请号61/975,171的权益。将这些申请的全部传授内容通过引用结合在此。专利技术背景癌症仍然是现有治疗对其而言不足的疾病。例如,每年在美国非霍奇金淋巴瘤的大约66,360新增病例中,约6%的病例涉及套细胞淋巴瘤(MCL)。针对MCL的治疗包括联合疗法、化学疗法以及干细胞移植。像很多癌症,尽管针对MCL的治疗已经得到改进,但是复发仍然常见,并且观察到治疗抗性。对有效治疗癌症如非霍奇金淋巴瘤的另外的类药化合物存在着明确需要。专利技术概述本专利技术涉及作为抗癌剂有用的取代的苯并呋喃基和苯并噁唑基化合物、或其药学上可接受的盐或组合物。在本专利技术的一个实施例中,这些取代的苯并呋喃基化合物由结构式(A)表示:或其药学上可接受的盐,其中每个变量是如在此定义和描述的。本专利技术的另一个实施例是如下组合物,该组合物包括本专利技术的化合物、或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。本专利技术的又另一个实施例是一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,该方法包括向对 ...
【技术保护点】
1.一种由结构式A表示的化合物:
【技术特征摘要】
2013.07.03 US 61/842,856;2013.09.17 US 61/879,070;1.一种由结构式A表示的化合物:或其药学上可接受的盐,其中:X是-C(R30)-或-N-;R30是氢、氘、(C1-C4)烷基或卤素;Y选自-C(R8)=C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)=C(R8)-*,其中“*”表示直接与-[C(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分;R5选自-C(O)-、-C(S)-和-S(O)2-;R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基;R7选自氢、(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基;并且R8选自氢和(C1-C4)烷基;Z是-C(H)-或-N-;每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基;R2是杂芳基或芳基;R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基;R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基;R9是碳环基或杂环基;m是0、1或2;n是0或1;并且当Z是-C(H)-时,p是0、1、2或3,并且当Z是-N-时,p是0、1或2,其中:每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。2.如权利要求1所述的化合物,由结构式I表示:或其药学上可接受的盐,其中:X是-C(H)-或-N-;Y选自-C(R8)=C(R6)-R5-N(R7)-*和-N(R7)-R5-C(R6)=C(R8)-*,其中“*”表示直接与-[C(R3a)(R3b)]m-邻近的Y的一部分;R5选自-C(O)-和-S(O)2-;R6选自氢、CN和(C1-C4)烷基;R7和R8各自独立地选自氢和(C1-C4)烷基;每个R1独立地选自碳环基、杂环基、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氰基、磺酸基以及-S(O)0-2(C1-C4)烷基;R2是杂芳基或芳基;R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和(C1-C4)烷基;R4a和R4b(如果存在的话)中每个独立地选自氢、(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基;R9是碳环基或杂环基;m是0、1或2;n是0或1;并且p是0、1、2或3,其中:每个芳基、杂芳基、碳环基、杂环基、烷基或环烷基被任选地且独立地取代。3.如权利要求1或2所述的化合物,其中R2任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:氨基、卤素、C1-C4烷基以及C1-C4卤代烷基。4.如权利要求1所述的化合物,由结构式B表示:或其药学上可接受的盐,其中:Z1、Z2、Z3和Z4中每个独立地选自N和C(R10),其中:Z1、Z2、Z3和Z4中不多于一个是氮,并且每个R10独立地是氢或适合的杂芳基取代基。5.如权利要求4所述的化合物,由结构式II表示:或其药学上可接受的盐。6.如权利要求5所述的化合物,其中由表示的化合物的部分选自:并且任选地进一步被取代。7.如权利要求6所述的化合物,其中由表示的化合物的部分是8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物,其中每个R10独立地是氢、氨基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。9.如权利要求1、2或3所述的化合物,其中R2是被任选取代的苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的被任选取代的C5-C6杂芳基。10.如权利要求9所述的化合物,其中R2是被任选取代的并且选自吡啶基、异噁唑基、噻唑基、哒嗪基以及苯基。11.如权利要求10所述的化合物,其中R2选自6-氨基吡啶-3-基、6-三氟甲基吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、噻唑-4-基、哒嗪-3-基、4-氨基苯基以及6-(二甲基氨基)吡啶-3-基。12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物,其中R4a和R4b(如果存在的话)中每个是氢。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物,其中n是0。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物,其中Y是-C(R8)=C(R6)-R5-N(R7)-*。15.如权利要求14所述的化合物,其中Y是-CH=CH-C(O)-NH-*。16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物,其中m是1或2。17.如权利要求16所述的化合物,其中m是1。18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物,其中R3a和R3b(如果存在的话)中每个独立地选自氢和甲基。19.如权利要求18所述的化合物,其中R3a和R3b(如果存在的话)中每个是氢。20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物,其中X是-C(H)-。21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物,其中X是-N-。22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物,其中p是0或1。23.如权利要求22所述的化合物,其中p是1。24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物,其中每个R1独立地选自卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物,其中R9任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物,其中R9被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12,其中:R11和R12各自独立地是氢、被任选取代的C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基;或者R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基;并且R13是氢或被任选取代的(C1-C4)烷基。27.如权利要求26所述的化合物,其中R9被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素;(C1-C4)烷基;(C1-C4)卤代烷基;-C(O)(C1-C4)烷基;-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12,其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基;-S(O)2NR11R12,其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基;以及-C(O)NHNHR12,其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基。28.如权利要求27所述的化合物,其中R9被一个选自以下各项的取代基取代:-C(O)(C1-C4)烷基;-C(O)(C0-C1亚烷基)NR11R12,其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基;-S(O)2NR11R12,其中R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的(C3-C7)杂环基;以及-C(O)NHNHR12,其中R12是被任选取代的(C5-C6)杂芳基;并且进一步被1或2个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素、被任选取代的(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基。29.如权利要求26-28中任一项所述的化合物,其中由R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成的杂环基任选地被1、2、3或4个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素、羟基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基以及(C1-C3)烷氧基。30.如权利要求1-21中任一项所述的化合物,由结构式III或IV表示:或其药学上可接受的盐,其中:R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-O-卤代(C1-C4)烷基、(C3-C12)碳环基和(C3-C12)杂环基,其中每个烷基、碳环基和杂环基任选地且独立地被取代;并且R9a是被任选取代的芳基或被任选取代的杂芳基。31.如权利要求30所述的化合物,其中R1a选自氢、卤素、卤代(C1-C4)烷基、被任选取代的(C1-C4)烷基以及被任选取代的-O-(C1-C4)烷基。32.如权利要求31所述的化合物,其中R1a选自氢、氟、氯、-CF3、-CHF2、-OCH3以及-C(CH3)3。33.如权利要求32所述的化合物,其中R1a选自氟、氯、-CF3以及-CHF2。34.如权利要求33所述的化合物,其中R1a是氯或-CF3。35.如权利要求30所述的化合物,其中R1a选自被任选取代的(C3-C12)碳环基和被任选取代的(C3-C12)杂环基。36.如权利要求35所述的化合物,其中R1a选自被任选取代的(C6-C12)芳基和被任选取代的(C5-C12)杂芳基。37.如权利要求36所述的化合物,其中R1a选自被任选取代的苯基和被任选取代的(C6)杂芳基。38.如权利要求30-37中任一项所述的化合物,其中R9a任选地并且独立地被1、2或3个取代基取代并且是苯基或具有1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基。39.如权利要求38所述的化合物,其中R9a被一个或多个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C0-C4亚烷基)NR11R12、-S(O)2NR11R12以及-C(O)NR13NR11R12,其中:R11和R12各自独立地是氢、C1-C4烷基、被任选取代的碳环基或被任选取代的杂环基;或者R11和R12连同它们共同附接的氮原子一起形成被任选取代的杂环基;并且R13是氢或C1-C4烷基。40.如权利要求39所述的化合物,其中R9a被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:卤素;(C1-C4)烷基;(C1-C4)卤代烷基;-...
【专利技术属性】
技术研发人员:E·巴罗格鲁,S·沙查姆,W·塞纳佩迪斯,D·麦考利,Y·兰德斯曼,G·格兰,O·卡利德,S·谢克特尔,
申请(专利权)人:卡尔约药物治疗公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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