本发明专利技术提供一种8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸的合成方法，以2‑(三氟甲基)苯胺为起始原料，经过反应得到8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸乙酯，最后在碱性环境下水解得到8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸。根据本发明专利技术提供的8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸的合成方法，提供了一种以2‑(三氟甲基)苯胺为原料的合成路线，具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产等优点。
Synthesis of 8- (three fluoromethyl) quinoline -3- carboxylic acid
The present invention provides a synthesis method of 8(trifluoromethyl) quinoline_3_carboxylic acid. With 2(trifluoromethyl) aniline as starting material, 8(trifluoromethyl) quinoline_3_carboxylic acid ethyl ester is obtained by reaction, and finally 8(trifluoromethyl) quinoline_3_carboxylic acid is obtained by hydrolysis in alkaline environment. According to the synthesis method of 8(trifluoromethyl) quinoline_3_carboxylic acid provided by the present invention, a synthetic route with 2(trifluoromethyl) aniline as raw material is provided, which has the advantages of simple synthetic route, reasonable process selection, low raw material cost, simple raw material, convenient operation and post-treatment, high total yield and no use of highly toxic reagents. It is easy to enlarge and can be produced in large scale.
【技术实现步骤摘要】
8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法
本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法,具体涉及一种8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法。
技术介绍
8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸是合成8-(三氟甲基)喹啉-3-胺的关键中间体,其可以通过在三乙胺(TEA)的存在下与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应然后经酸处理脱除Boc而生成8-(三氟甲基)喹啉-3-胺。通过8-(三氟甲基)喹啉-3-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率，目前已有相关研究证明3-取代喹啉具有抗过敏和PCA抑制活性。与此同时由于三氟甲基有强吸电子性、亲脂性和稳定的C-F键等特性，在8位引入三氟甲基基团能够使目标产物的酸性、极性、偶极距、亲脂性以及化学稳定性稳得到显著提高，同时在临床药物中它也能明显增强药物的代谢活性。正因为8-(三氟甲基)喹啉-3-胺具有如此优越的可修饰特性和成药性,其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从8-(三氟甲基)喹啉-3-胺出发,合成具有特定结构的分子,然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作也正有序的展开,也取得了非常重要的的成果。8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸是合成8-(三氟甲基)喹啉-3-胺的关键中间体,8-(三氟甲基)喹啉-3-胺是有机合成和药物合成中一个比较重要的中间体,可以通过它的反应活性位置合成一系列有用的有机分子和候选药物分子。目前已有相关研究证明3-取代喹啉具有抗过敏和PCA抑制活性，因此近年来以其为起始原料与各种不同的羧酸通过缩合合成一些列具有钾离子调解活性的分子是有机合成界和药物化学界的热点之一。现有的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成路线长，具有工艺收率低，操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，提供了一种以2-(三氟甲基)苯胺为原料的合成路线，具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸等优点。为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：根据本专利技术实施例的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，该方法包括步骤：(1)使式Ⅰ的化合物和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯进行缩合反应以形成式Ⅱ化合物：(2)将式Ⅱ化合物进行芳香杂环的关环反应得到式Ⅲ化合物：(3)将式Ⅲ化合物进行氯化反应得到式Ⅳ化合物：(4)将式Ⅳ化合物进行催化加氢反应得到式Ⅴ化合物：(5)将式Ⅴ化合物进行氧化反应得到式Ⅵ化合物：(6)将式Ⅵ化合物进行酯的水解反应得到式Ⅶ化合物：优选地，步骤(1)中的反应溶剂为醇类溶剂。优选地，步骤(1)中反应温度为50℃-90℃,反应时间4h-7h。优选地，步骤(2)反应溶剂为高沸点溶剂,反应温度为200℃-300℃,反应时间为10h-15h。优选地，步骤(3)还包括步骤：在乙腈中进行反应，并加入POCl3后回流6h-8h。优选地，步骤(4)还包括步骤：加入催化试剂Pd/C后，加氢，并在0℃-40℃，一个大气压或以下进行反应，反应时间为4h-12h。优选地，步骤(5)还包括步骤：将式Ⅴ化合物加入到吡啶中并滴加Br2进行所述氧化反应。优选地，步骤(5)还包括步骤：在滴加Br2完毕后升温至50℃-80℃，反应0.5h-3h。优选地，步骤(6)反应溶液为1-4M强碱。优选地，步骤(6)中的反应温度为0℃-40℃,反应时间为6h-12h。本专利技术上述技术方案的有益效果如下：根据本专利技术实施例的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法解决了现有文献工艺中，反应合成路线长，工艺收率低，操作复杂,后处理困难,不易放大等缺点，提供了一种以2-(三氟甲基)苯胺为原料的合成方法，具有合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸等优点。附图说明图1为本专利技术合成路线图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例的附图，对本专利技术实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。下面结合附图具体描述根据本专利技术实施例的4-溴-7-氟异喹啉的合成方法。如图1所示，根据本专利技术提供的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法包括以下步骤：步骤(1)2-(((2-(三氟甲基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯的合成：将原料2-(三氟甲基)苯胺(式Ⅰ)和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯进行缩合反应得到2-(((2-(三氟甲基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(式Ⅱ)；步骤(2)4-氧代-8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将2-(((2-(三氟甲基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(式Ⅱ)进行芳香杂环的关环反应得到4-氧代-8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅲ)。步骤(3)4-氯-8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将4-氧代-8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅲ)进行氯化反应得到4-氯-8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅳ)：步骤(4)8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将4-氯-8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅳ)经过催化加氢反应得到8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅴ)；步骤(5)8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯的合成：将8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅴ)进行氧化反应得到8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅵ)；步骤(6)8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成：将8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯(式Ⅵ)进行酯的水解反应，得到目标产物8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸(式Ⅶ)。换言之，根据本专利技术提供的8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法主要包括以下步骤：本专利技术中8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成工艺是以2-(三氟甲基)苯胺为原料经过与乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯缩合得到2-(((2-(三氟甲基)苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯，随后进行芳香杂环的关环反应得到4-氧代-8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯,再进行氯化反应反应得到4-氯-8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯，通过催化加氢反应得到8-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，随后进行氧化反应反应得到8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸乙酯，最后进行酯的水解反应得到目标产物8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸。根据本专利技术的一个实施例，步骤(1)中的反应溶剂为醇类溶剂，例如乙醇。可选地，步骤(1)中反应温度为50℃-90℃,反应时间4h-7h。在本专利技术的一些具体实施方式中，步骤(2)反应溶剂为高沸点溶剂,反应温度为200-300℃,反应时间为10-15h，需要说明的是，高沸点溶剂可以选用导热油本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式Ⅶ：8‑(三氟甲基)喹啉‑3‑羧酸的合成方法，
【技术特征摘要】
1.式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，该方法包括步骤：(1)使式Ⅰ的化合物和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯进行缩合反应以形成式Ⅱ化合物：(2)将式Ⅱ化合物进行芳香杂环的关环反应得到式Ⅲ化合物：(3)将式Ⅲ化合物进行氯化反应得到式Ⅳ化合物：(4)将式Ⅳ化合物进行催化加氢反应得到式Ⅴ化合物：(5)将式Ⅴ化合物进行氧化反应得到式Ⅵ化合物：(6)将式Ⅵ化合物进行酯的水解反应得到式Ⅶ化合物：2.根据权利要求1所述的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的反应溶剂为醇类溶剂。3.根据权利要求2所述的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为50℃-90℃，反应时间4h-7h。4.根据权利要求1所述的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应溶剂为高沸点溶剂，反应温度为200℃-300℃,反应时间为10h-15h。5.根据权利要求1所述的式Ⅶ：8-(三氟甲基)喹啉-3-羧酸的合成方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵啸颖，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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