包含缀合的荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其试剂盒和用途制造技术

本发明专利技术涉及新的免疫原性组合物，其包括缀合的肺炎链球菌荚膜糖抗原(糖缀合物)、包括所述免疫原性组合物的试剂盒及其用途。本发明专利技术的免疫原性组合物将通常包括至少一种来自

Immunogenic composition comprising conjugated capsular sugar antigens, kit and use thereof

The invention relates to a new immunogenic composition, which includes a conjugated Streptococcus pneumoniae capsule sugar antigen (glycoconjugate), a kit including the immunogenic composition, and its use. The immunogenic composition of the invention will usually include at least one source.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含缀合的荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其试剂盒和用途专利
本专利技术涉及新的包含缀合荚膜糖抗原(糖缀合物)的免疫原性组合物、包括所述免疫原性组合物的试剂盒及其用途。本专利技术的免疫原性组合物通常将包含糖缀合物，其中所述糖源自肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)的血清型。本专利技术还涉及使用所述新的免疫原性组合物及试剂盒，针对肺炎球菌感染而对人类对象(特别是婴儿和老人)进行疫苗接种。专利技术背景由肺炎球菌引起的感染是全世界发病和死亡的主要原因。肺炎、发热菌血症(febrilebacteraemia)和脑膜炎是侵入性肺炎球菌疾病的最常见的表现，而呼吸道内细菌的扩散可导致中耳感染、鼻窦炎或复发性支气管炎。与侵入性疾病相比，非侵入性的表现通常没那么严重，但是却更常见得多。在欧洲和美国，肺炎球菌肺炎是最常见的社区获得性细菌性肺炎，据估算每年在每100,000成年人中影响约100人。发热菌血症和脑膜炎的相应数字分别为每100,000人15–19人和每100,000人1–2人。一或多种这些表现的风险在婴儿和老人、以及任何年龄的免疫受损的人中更高。即使是在经济发达地区，侵入性肺炎球菌疾病带来高死亡率；对于患有肺炎球菌肺炎的成人死亡率平均为10％–20％，而在高风险群体中死亡率可超过50％。肺炎目前是世界上肺炎球菌死亡最常见的原因。肺炎球菌疾病的病原物，肺炎链球菌(肺炎球菌)，是有荚膜的革兰氏阳性球菌，被多糖荚膜所包围。此荚膜成分的差别使得其可从血清学上区分成约91种荚膜类型，其中的一些常常与肺炎球菌疾病相关，而其它的则很少。侵入性肺炎球菌感染包括肺炎、脑膜炎和发热菌血症；常见的非侵入性表现中有中耳炎、鼻窦炎和支气管炎。肺炎球菌缀合物疫苗(PCV)是用于针对肺炎链球菌(S.pneumoniae,肺炎球菌)所引起的疾病进行保护的肺炎球菌疫苗。目前全球市场上有三种PCV疫苗可用：(在一些国家称作)(七价疫苗)、(十价疫苗)和PREVNAR(在一些国家称作PREVENAR)(十三价疫苗)。近来，微生物对于基本抗生素产生的广泛抗性以及免疫受损人群数目的增加凸显了对于具有更广泛保护的肺炎球菌疫苗的需求。具体而言，鉴于存在由PREVNAR中未包括的血清型和可能出现的非PREVNAR血清型引起的肺炎球菌疾病，需要解决对这些肺炎球菌疾病实现覆盖的尚未满足的医疗需求。在PREVNAR中的13种之外的引起疾病的具体血清型随着地区和人群而有变化，并且可由于获得抗生素抗性、肺炎球菌疫苗的引入以及未知来源的长期趋势而随着时间改变。对于能够用于针对额外的肺炎链球菌血清型在人类中且特别是在2岁以下的儿童中诱导免疫应答的免疫原性组合物是有需求的。本专利技术的新免疫原性组合物的目标是针对PREVNAR中未包括的肺炎链球菌血清型提供适当的保护。在一方面，本专利技术的免疫原性组合物的目标是针对(七价疫苗)、和/或PREVNAR中未包括的肺炎链球菌血清型提供适当的保护，同时又保持针对目前所述疫苗覆盖的血清型的免疫应答。抗原竞争(或干扰)的现象使得多价疫苗的开发复杂化。抗原干扰是指以下的观察：相对于当这样的抗原单独施用时观察到的免疫应答，施用多种抗原可导致对某些抗原的应答降低。当制造新抗原组合时，抗原干扰的发生是不可预测的。本专利技术的免疫原性组合物、试剂盒和施用方案的目标是提供针对PREVNAR中未出现的肺炎链球菌血清型提供适当的保护，同时又保持针对目前所述疫苗覆盖的血清型的免疫应答和最小化免疫干扰的风险。专利技术概述为了满足这些和其他需求，本专利技术涉及新的免疫原性组合物、包括所述免疫原性组合物的试剂盒及其用途。以下条款描述了本专利技术的一些方面和实施方案。本专利技术的一方面涉及免疫原性组合物，其包含选自以下的至少一种糖缀合物：来自肺炎链球菌血清型15B的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型22F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型33F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型12F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型10A的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型11A的糖缀合物、和来自肺炎链球菌血清型8的糖缀合物，其中所述组合物是1、2、3、4、5、6或7价肺炎球菌缀合物的组合物。一方面，本专利技术提供了一种试剂盒，其包括：(a)第一免疫原性组合物，其包括所述免疫原性组合物；和(b)第二免疫原性组合物，其包括至少一种来自肺炎链球菌血清型的选自以下的血清型的糖缀合物：1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F、22F和33F。另一方面，本专利技术提供所述免疫原性组合物用于同时、并行、伴随或依次施用。本专利技术的一方面提供了所述免疫原性组合物用于疫苗接种计划。在一实施方案中，疫苗接种方案是单剂方案。在另一实施方案中，所述接种计划是多剂方案。一方面，所述试剂盒用于同时、并行、伴随或依次施用第一和第二免疫原性组合物。本专利技术的另一方面提供所述免疫原性组合物或所述试剂盒用作药物的用途。本专利技术的一个方面，所述免疫原性组合物或所述试剂盒用作疫苗。本专利技术的另一方面提供所述免疫原性组合物或所述试剂盒在预防、治疗或改善对象中的细菌感染、疾病或病症的方法中的用途。本专利技术的另一方面，所述免疫原性组合物或所述试剂盒在预防对象中的细菌感染、疾病或病症的方法中的用途。本专利技术的一个方面提供所述免疫原性组合物或所述试剂盒，通过全身或粘膜途径施用所述免疫原性组合物的手段在保护或治疗对肺炎球菌感染易感的人的方法中的用途。附图说明图1显示了肺炎链球菌血清型8(Pn-8)荚膜多糖的重复多糖结构。图2显示了肺炎链球菌血清型10A(Pn-10A)荚膜多糖的重复多糖结构。图3显示了肺炎链球菌血清型11A(Pn-11A)荚膜多糖的重复多糖结构。图4显示了肺炎链球菌血清型12F(Pn-12F)荚膜多糖的重复多糖结构。图5显示了肺炎链球菌血清型15B(Pn-15B)荚膜多糖的重复多糖结构。图6显示了肺炎链球菌血清型22F(Pn-22F)荚膜多糖的重复多糖结构。图7显示了肺炎链球菌血清型33F(Pn-33F)荚膜多糖的重复多糖结构。图8显示了可用于制备Pn-33F糖缀合物的活化(A)和缀合(B)过程的代表性过程流程图。图9显示了通过在TEMPO/NCS氧化反应中改变NCS的量对DO的影响。图10显示了Pn-12F糖缀合物稳定性的评价。图11交叉功能OPA反应。在OPA中，评估了来自接种了13价肺炎球菌缀合物疫苗的成人的59种血清的子集(US研究6115A1-004；ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00427895)中针对血清型9V、9A、9L、和9N的功能性抗体的存在。具有OPA阳性效价(即≥1:8)的样品的百分比在每组之上标出。几何平均效价(GMT)在X轴中于每组之下列出。图1266种匹配的之前/之后血清的交叉功能OPA反应。在OPA中，评估了来自接种了13价肺炎球菌缀合物疫苗的成人的匹配的接种前和接种后的血清组的66种血清的子集(研究6115A1-3005；ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00546572)中针对血清型9V、9A、9L、和9N的功能性抗体的存在。具有OPA阳性效价(即≥1:8)的样品的百分比在每组之上标出。几何平均效价(GMT)在X轴中于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.试剂盒，包括：(a)第一免疫原性组合物，其包含至少一种糖缀合物，所述至少一种糖缀合物选自：来自肺炎链球菌血清型15B的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型22F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型33F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型12F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型10A的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型11A的糖缀合物和来自肺炎链球菌血清型8的糖缀合物，其中所述组合物是1、2、3、4、5、6或7价肺炎球菌缀合物的组合物；和(b)第二免疫原性组合物，其包含至少一种来自肺炎链球菌血清型的糖缀合物，所述血清型选自：血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F，所述第一和第二免疫原性组合物用于同时、并行、伴随或依次施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.21 US 62/194,9651.试剂盒，包括：(a)第一免疫原性组合物，其包含至少一种糖缀合物，所述至少一种糖缀合物选自：来自肺炎链球菌血清型15B的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型22F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型33F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型12F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型10A的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型11A的糖缀合物和来自肺炎链球菌血清型8的糖缀合物，其中所述组合物是1、2、3、4、5、6或7价肺炎球菌缀合物的组合物；和(b)第二免疫原性组合物，其包含至少一种来自肺炎链球菌血清型的糖缀合物，所述血清型选自：血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F，所述第一和第二免疫原性组合物用于同时、并行、伴随或依次施用。2.权利要求1的试剂盒，其中所述第一免疫原性组合物包含来自肺炎链球菌血清型15B的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型22F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型33F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型12F的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型10A的糖缀合物、来自肺炎链球菌血清型11A的糖缀合物和来自肺炎链球菌血清型8的糖缀合物，其中所述组合物是7价肺炎球菌缀合物的组合物。3.权利要求1-2中任一项的试剂盒，其中所述第一免疫原性组合物的所述糖缀合物是单独缀合至CRM197。4.权利要求1-3中任一项的试剂盒，其中所述第一免疫原性组合物进一步包含至少一种佐剂。5.权利要求1-4中任一项的试剂盒，其中所述第二免疫原性组合物包含来自肺炎链球菌血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F的糖缀合物。6.权利要求1-4中任一项的试剂盒，其中所述第二免疫原性组合物包含来自肺炎链球菌血清型1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F的糖缀合物。7.权利要求1-4中任一项的试剂盒，其中所述第二免疫原性组合物包含来自肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F的糖缀合物。8.权利要求5-7中任一项的试剂盒，其中所述来自肺炎链球菌血清型4、6B、9V、14、18C、19F和23F的糖缀合物是缀合至CRM197。9.权利要求6-7中任一项的试剂盒，其中所述来自肺炎链球菌血清型1、5和7F的糖缀合物是缀合至CRM197。10.权利要求7的试剂盒，其中所述来自肺炎链球菌血清型3、6A和19A的糖缀合物是缀合至CRM197。11.权利要求7的试剂盒，其中所述来自肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·J·沃森，L·P·霍达尔马丁蒙塔尔沃，R·E·伊斯图里斯，R·R·赖纳特，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US