一种去除用水精制原料药细菌内毒素的方法技术

本发明专利技术公开了去除用水精制原料药细菌内毒素的方法，其为：将原料药粗品、纯化水、活性炭加入反应釜中，升温回流搅拌，趁热压滤至结晶釜中，冷却，离心即得去除细菌内毒素的原料药湿品，于80‑110℃烘干，经粉碎、混合即得成品原料药。本发明专利技术操作简单、成本低，在保证其它质量的前提下，去除细菌内毒素效果显著，使其含量可以达到国家指标标准，批次之间产品性能稳定，适合工业化生产。

A method for removing bacterial endotoxin from water refined API

The invention discloses a method for removing bacterial endotoxin from water refining raw material, which is: adding crude drug, purified water and activated carbon into a reaction kettle, warming up back and stirring, cooling and centrifugation to remove the raw material of bacterial endotoxin, drying, drying, crushing and mixing at 80 110. It is the product of the raw material. The invention has the advantages of simple operation and low cost. Under the premise of guaranteeing other quality, the effect of bacterial endotoxin removal is remarkable, the content can reach the national index standard, the product performance is stable and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种去除用水精制原料药细菌内毒素的方法
本专利技术属于医药原料纯化
，涉及一种去除用水精制的原料药细菌内毒素的方法。
技术介绍
在原料药的精致过程中，不可避免地会用到水做溶剂来纯化。最终产物用水精制的原料药在生产过程中，容易长菌，长菌以后烘干，细菌死亡就成了细菌内毒素，影响产品质量。在工人实际生产操作中，离心后放置过夜再进行烘干就会产生细菌毒素，工人操作后如不及时进行后续处理就会造成产品污染，由于细菌毒素产生原因可能性很多，排查原因需要花费大量的精力，有些生产厂家并不关注此问题，更不会主动去查找原因和寻求解决方法。含细菌内毒素或被细菌内毒素污染的制剂进入人体血液会引起多种变态反应，如高烧、寒战、甚至休克。因此药典对非肠道用药中细菌内毒素的含量作了严格限定，只有这些产品细菌内毒素检查合格后才能使用。如中国药典2015对注射用更昔洛韦、阿昔洛韦或其注射液都给出了细菌内毒素要求，二者分别为＜0.50EU/IU和＜0.17EU/IU。因此，该类原料药作注射剂药物的原料时，应进行细菌内毒素的检查控制，但是目前还没有相关的专利或文献报道通过有效的方法来控制或去除其含有的细菌内毒素。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服原料药中细菌内毒素超标的问题，提供了一种去除用水精制的原料药细菌内毒素的方法。本专利技术提供的方法通过在将原料药粗品制备成品的工艺过程中，采用纯化水将细菌内毒素超标的原料药粗品溶解，升温，然后结晶，离心，干燥得到成品，由于细菌内毒素溶于水，大部分被残留在水中，有效地去除了原料药中的细菌内毒素。该方法具有操作简便、成本低、效果好的优点，适于用水精制的原料药的工业化生产。本专利技术所采用的技术方案如下：一种去除用水精制的原料药细菌内毒素的方法，包括如下步骤：将含有细菌内毒素的原料药粗品、纯化水和活性炭加入反应釜中，升温回流搅拌，趁热压滤至结晶釜中，冷却，离心即得去除细菌内毒素的原料药湿品，于80-110℃烘干，经粉碎、混合即得成品原料药。进一步地，所述原料药粗品包括但不限于更昔洛韦粗品、阿昔洛韦粗品；所述原料药粗品、纯化水和活性炭的质量比1:10-12:0.1-0.2，优选1:11:0.15。进一步地，所述回流搅拌时间为1-2小时，趁热压滤时应确认滤液无漏炭。进一步地，所述冷却的温度范围为5-10℃；冷却时间为1-3小时，优选2-3小时；离心后母液经浓缩可回收部分更昔洛韦，减少产品损失。进一步地，所述烘干时间为1-4小时。研究人员在更昔洛韦的生产过程中发现，在夏天温度高，产品离心完放置一定时间以后马上长菌，长菌以后进行烘干，细菌内毒素超标，本专利技术用水将细菌内毒素超标的更昔洛韦溶解，升温，然后结晶，离心，细菌内毒素绝大多数溶于水带走，更昔洛韦湿品不停留，直接进入烘箱，烘箱提前升温到50℃或以上，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到80-120℃烘干，细菌内毒素达到合格。实验证实该方法也适用于去除用水精制的阿昔洛韦中的细菌内毒素，究其原因为细菌内毒素易溶于水，因此，本专利技术也适合去除其他用水精制的原料药细菌内毒素。本专利技术是在一般的从原料药粗品制备成品的工艺过程中增加的一个步骤，克服了现有的用水精制的原料中细菌内毒素超标的问题，实验证明在保证原料药其它质量的前提下，可以有效的去除掉原料药中的细菌内毒素，使细菌内毒素的含量达到中国药典的标准，可以达到0.50EU/mg以下，批次之间产品性能稳定，适合工业化生产。具体实施方式实施例11、操作过程将1.0kg更昔洛韦粗品、10kg纯化水和100g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色1小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌2小时，离心即得更昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到50度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到80度干燥2小时，经粉碎、混合即得成品0.92kg。2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅫE“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行3、采用本专利技术处理前的更昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50EU/mg，HPLC纯度98.7％；采用本专利技术方法处理后，细菌内毒素降至0.125EU/mg以下，HPLC纯度99.3％。试验结果表明，本专利技术方法可以有效去除更昔洛韦粗品中的细菌内毒素。实施例21、操作过程将5.0kg更昔洛韦粗品、55kg纯化水和750g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色2小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌3小时，离心即得更昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到60度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到100度干燥2小时，经粉碎、混合即得成品4.74kg。2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅫE“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行3、采用本专利技术处理前的更昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50EU/mg，HPLC纯度98.9％；采用本专利技术方法处理后，细菌内毒素降至0.125EU/mg以下，HPLC纯度99.5％。试验结果表明，本专利技术方法可以有效去除更昔洛韦粗品中的细菌内毒素。实施例31、操作过程将2.0kg阿昔洛韦粗品、22kg纯化水和300g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色2小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌2小时，离心即得阿昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到50度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到90度干燥3小时，经粉碎、混合即得成品1.80kg。2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅫE“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行3、采用本专利技术处理前的阿昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50EU/mg，HPLC纯度99.1％；采用本专利技术方法处理后，细菌内毒素降至0.125EU/mg以下，HPLC纯度99.6％。试验结果表明，本专利技术方法可以有效去除阿昔洛韦粗品中的细菌内毒素。实施例41、操作过程将4.0kg阿昔洛韦粗品、48kg纯化水和300g活性炭加入反应釜中，升温回流脱色2小时，趁热压滤至结晶釜中，冷却至5～10℃，搅拌3小时，离心即得阿昔洛韦湿品，湿品不停留，直接进入预热烘箱，烘箱提前升温到50度，以便抑制细菌生长，物料进入以后，升温到100度干燥2小时，经粉碎、混合即得成品3.56kg。2、检测分析内毒素含量检测方法：鲎试剂法，按照《中华人民共和国药典》2015年版三部附录ⅫE“细菌内毒素检查法(凝胶限度试验)”进行3、采用本专利技术处理前的阿昔洛韦粗品含细菌内毒素含量为大于0.50EU/mg，HPLC纯度98.8％；采用本专利技术方法处理后，细菌内毒素降至0.125EU/mg以下，HPLC纯度99.5％。试验结果表明，本专利技术方法可以有效去除阿昔洛韦粗品中的细菌内毒素。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种去除用水精制原料药细菌内毒素的方法，其特征在于，包括如下步骤：将含有细菌内毒素的原料药粗品、纯化水和活性炭加入反应釜中，升温回流搅拌，趁热压滤至结晶釜中，冷却，离心得到原料药湿品，于80‑110℃烘干，经粉碎、混合得到原料药成品。

【技术特征摘要】
1.一种去除用水精制原料药细菌内毒素的方法，其特征在于，包括如下步骤：将含有细菌内毒素的原料药粗品、纯化水和活性炭加入反应釜中，升温回流搅拌，趁热压滤至结晶釜中，冷却，离心得到原料药湿品，于80-110℃烘干，经粉碎、混合得到原料药成品。2.根据权利要求1所述的一种去除用水精制原料药细菌内毒素的方法，其特征在于：所述原料药粗品选自更昔洛韦粗品或阿昔洛韦粗品。3.根据权利要求1所述的一种去除用水精制原料药细菌内毒素的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小顺，
申请(专利权)人：安徽海康药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34