用于治疗脊髓性肌萎缩的组合物制造技术

本发明专利技术提供包含式(I)的化合物及其药用盐的药物组合物，其中A、R1、R2和R3如本文中所述。本发明专利技术还涉及包含式(I)的化合物的药物组合物的制备及其作为药物的用途。

A composition for the treatment of spinal muscular atrophy

The invention provides a pharmaceutical composition comprising a formula (I) compound and a medicinal salt thereof, wherein A, R1, R2 and R3 are described in this paper. The invention also relates to the preparation of pharmaceutical compositions containing compounds containing compounds (I) and their use as medicaments.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脊髓性肌萎缩的组合物引言本专利技术提供包含作为SMN2基因剪接调节剂的化合物的药物组合物、其制备及其用于脊髓性肌萎缩(SMA)的治疗、进展延迟或改善的用途。此外，本专利技术的药物组合物可以任选地包含细胞保护剂(cytoprotector)。本专利技术还涉及SMN2基因剪接调节剂和细胞保护剂的联合使用，用于治疗或改善脊髓性肌萎缩(SMA)。特别地，本专利技术涉及这样的药物组合物及其药用盐，所述药物组合物包含式(I)的化合物其中A、R1、R2和R3如本文中所述。背景脊髓性肌萎缩(SMA)以其最广泛的含义描述了以脊髓和脑干中进行性运动神经元损伤为特征的多种遗传性和获得性中枢神经系统(CNS)疾病，其造成肌无力和肌萎缩。SMA最常见的形式是由运动神经元存活(SMN)基因中的突变所引起的，并且表现为影响从婴儿到成年人的广泛严重性(Crawford和Pardo，Neurobiol.Dis.，1996，3：97)。婴儿SMA是这种神经退行性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力低下、哭泣无力、跛行或摔倒倾向、吮吸或吞咽困难、肺或咽喉中分泌物积累、摄食困难和对呼吸道感染敏感度提高。腿部往往比手臂更无力，并且不能达到发育标志，如抬头或坐起。一般地，症状出现得越早，寿命就越短。由于运动神经元细胞恶化，随后不久出现症状。所述疾病的严重形式是致死的，并且所有形式均无已知的治愈。SMA的进程直接与运动神经元细胞恶化速度和所导致的虚弱严重度相关。患有严重形式的SMA的婴儿由于支持呼吸的肌肉无力而经常死于呼吸道疾病。患有较轻形式的SMA的儿童存活时间较长，但是他们可能需要广泛的医疗支撑，尤其是那些处于病症谱的更严重末期的患者。SMA病症的临床谱已被分成下列五组。(a)0型SMA(子宫内SMA)是最严重的疾病形式并且在出生前开始。通常，0型SMA的首次症状是可以首先在妊娠30至36周之间观察到的胎儿运动减少。出生后，这些新生儿很少运动并且吞咽和呼吸困难。(b)1型SMA(婴儿SMA或韦-霍二氏病(Werdnig-Hoffmanndisease))在0至6个月出现症状，该类型的SMA也是非常严重的。患者永远不能实现坐起，并且由于无呼吸支持，死亡通常发生在头2年。(c)2型SMA(过渡SMA)的发病年龄在7-18个月。患者能够实现无支持坐起，但是无法独立站立或行走。该组的预后很大程度上依赖于呼吸相关的程度。(d)3型SMA(青少年SMA或库-韦二氏病(Kugelberg-Welanderdisease))通常在18个月后确诊。3型SMA个体在疾病过程期间在某些时候能够独立行走，但是在青年或成年期间通常会依靠轮椅。(e)4型SMA(成年发病的SMA)。无力通常在青春期晚期在舌、手或足中开始，然后发展至身体的其他区域。成年SMA的过程更缓慢并且对预期寿命没有或几乎没有影响。已通过对染色体5q中复杂区域的连锁分析获得SMN基因图谱。在人类中，该区域含有约50万个碱基对(kb)倒转复制，从而导致产生了两种几乎相同的SMN基因拷贝。SMA是由两个染色体中基因(SMN1)的端粒拷贝的失活突变或缺失，从而导致SMN1基因功能丧失所引起的。然而，所有患者保留了基因(SMN2)的着丝粒拷贝，并且SMA患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性负相关；即SMA不太严重的患者具有更多的SMN2拷贝。然而，由于通过外显子7中翻译沉默的C向T的突变所引起的外显子7的选择性剪接，所以SMN2不能完全补偿SMN1功能的损失。因此，由SMN2产生的大部分转录物缺乏外显子7(Δ7SMN2)并且编码具有受损的功能并且被快速降解的截短的SMN蛋白。SMN蛋白被认为在RNA加工和代谢中起作用，其具有良好鉴定的介导被称为snRNP的特定种类的RNA-蛋白质复合物组装的功能。在运动神经元中，SMN可以具有其他功能，然而，它在防止运动神经元选择性退化中的作用尚未得到很好的确认。在大多数情况下，基于临床症状并且通过SMN1基因试验的至少一个拷贝的存在来诊断SMA。然而，在约5％的病例中，SMA是由除SMN1失活之外的基因突变所引起的，这些基因中的一些是已知的而其他的尚未确定。在一些情况下，当SMN1基因测试不可行或者未显示任何异常时，其他测试如肌电描记术(EMG)或肌肉活组织检查可以被指示。目前，SMA患者的医疗护理限于支持疗法，包含呼吸、营养和康复护理；尚无已知的药物能够解决该疾病的根本病因。目前对SMA的治疗由预防和控制慢性运动单元丧失的继发作用组成。1型SMA中的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，这是大部分病例中造成死亡的原因。尽管一些患有SMA的婴儿生长至成年，但是1型SMA患者的预期寿命少于两年。已开发了几种SMA小鼠模型。具体地，SMNΔ外显子7(Δ7SMN)模型(Le等人，Hum.Mol.Genet.，2005，14：845)携带SMN2基因和Δ7SMN2cDNA的几个拷贝并且再现了1型SMA的多种表型特征。Δ7SMN模型可以用于SMN2表达研究以及运动功能和存活的评价。C/C-等位基因小鼠模型(JacksonLaboratory品系#008714，TheJacksonLaboratory，BarHarbor，ME)提供了不太严重的SMA疾病模型，利用具有降低水平的SMN2全长(FLSMN2)mRNA和SMN蛋白二者的小鼠。该C/C-等位基因小鼠表型具有SMN2基因与经过选择性剪接的混合mSMN1-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。C/C-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。由于对SMA的遗传基础和病理生理学的了解增加，已开发了几种治疗策略，但是均尚未在临床中显示成功。使用病毒递送载体的对SMN1的基因置换和使用分化的SMN1+/+干细胞的细胞置换已在SMA动物模型中显示出效力。在这些方法可以应用于人类之前，需要更多研究以确定安全性和免疫应答和解决在新生儿阶段开始治疗的要求。利用合成核酸作为治疗剂：(i)靶向SMN2前mRNA中的序列元件并使剪接反应的结果转向产生全长SMN2mRNA的反义寡核苷酸(Passini等人，Sci.Transl.Med.，2011，3：72ra18；以及Hua等人，Nature，2011，478：123)；和(ii)提供在剪接期间替换突变体片段的完全功能性RNA序列并产生全长SMN1mRNA的反式剪接RNA分子(Coady和Lorson，JNeurosci.，2010，30：126)还实现了培养细胞中SMN2的选择性剪接的修正。正在研究的其他方法包括寻找提高SMN水平、增强残余SMN功能或补偿其损失的药物。氨基糖苷类已显示通过促进异常终止密码子的翻译通读来增强由Δ7SMN2mRNA产生的稳定的SMN蛋白的表达，但是其具有较差的中枢神经系统渗透并且在反复剂量施用后是有毒的。化疗剂如阿柔比星(aclarubicin)已显示增加细胞培养物中的SMN蛋白；然而，这些药物的毒性特征阻止在SMA患者中的长期使用。正在临床研究的用于治疗SMA的一些药物包括转录激活剂如组蛋白去乙酰化酶(″HDAC″)抑制剂(例如，丁酸酯、丙戊酸和羟基脲)以及mRNA稳定剂(来自Repligen的mRNA脱帽抑制剂RG3039)，其旨在增加从SMN2基因本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.12 EP 15194297.61.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物其中R1是氢或C1-7-烷基；R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；A是N-杂环烷基或NR12R13，其中N-杂环烷基包含1或2个氮环原子并且任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R12是包含1个氮环原子的杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R13是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；R14独立地选自氢、C1-7-烷基、氨基、氨基-C1-7-烷基、C3-8-环烷基和杂环烷基，或者两个R14一起形成C1-7-亚烷基；条件是：如果A是仅包含1个氮环原子的N-杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基-C1-7-烷基；或其药用盐；其中所述组合物是口服水溶液或适用于构建口服水溶液的干粉。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中R1是氢或C1-7-烷基；R2是氢、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C3-8-环烷基；R3是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；A是包含1或2个氮环原子的N-杂环烷基，其中N-杂环烷基任选地被1、2、3或4个选自R14的取代基取代；R14独立地选自氢、C1-7-烷基、氨基、氨基-C1-7-烷基、C3-8-环烷基和杂环烷基，或者两个R14一起形成C1-7-亚烷基；条件是：如果A是仅包含1个氮环原子的N-杂环烷基，则至少一个R14取代基是氨基或氨基-C1-7-烷基；或其药用盐。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中A是其中X是N或CH；R4是氢、C1-7-烷基或-(CH2)m-NR9R10；R5是氢或C1-7-烷基；R6是氢或C1-7-烷基；R7是氢或C1-7-烷基；R8是氢或C1-7-烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-8-环烷基；R13是氢、C1-7-烷基或C3-8-环烷基；n为0、1或2；m为0、1、2或3；或者R4和R5一起形成C1-7-亚烷基；或者R4和R7一起形成C1-7-亚烷基；或者R5和R6一起形成C2-7-亚烷基；或者R5和R7一起形成C1-7-亚烷基；或者R5和R9一起形成C1-7-亚烷基；或者R7和R8一起形成C2-7-亚烷基；或者R7和R9一起形成C1-7-亚烷基；或者R9和R10一起形成C2-7-亚烷基；条件是：如果X是CH，则R4是-(CH2)m-NR9R10；并且条件是：如果X是N并且R4是-(CH2)m-NR9R10，则m为2或3。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中A选自由以下各项组成的组：其中R4、R5、R6、R7、R8和R13如权利要求1至3中任一项所定义，并且其中R11是氢或C1-7-烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中A选自由以下各项组成的组：6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-8a-甲基-1，3，4，6，7，8-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-9-甲基-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；及其药用盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aR)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-7-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-[(8aS)-3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；7-(4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；2-(2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-9-甲基-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：约赫姆·阿尔塞纳角，奥拉夫·格罗斯曼，彼得·奎尔，弗里德里希·梅茨格，凯瑟琳·多萝西·麦卡锡，爱德华多·保罗·莫拉夫斯基维安娜，马文·劳埃德·伍德豪斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH