采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法制造技术

本发明专利技术提供用于治疗和/或预防代谢病况的药物组合物和方法。

Combined therapy for the use of glucose - generated inhibitors

The present invention provides pharmaceutical compositions and methods for treatment and / or prevention of metabolic diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】采用葡萄糖生成的抑制剂的联合疗法相关申请本申请要求于2015年9月22日提交的美国临时专利申请序列号62/221,991的优先权的权益。此申请特此以引用方式被整体并入。专利技术背景糖尿病是一组代谢疾病，其中受试者长期具有高血糖水平。高血糖的症状包含尿频、渴感增加和饥饿增加。如果不进行治疗，糖尿病可以引起许多并发症，所述并发症包含糖尿病酮症酸中毒和糖尿病昏迷。严重的长期并发症包含心血管疾病、中风、慢性肾衰竭、足溃疡和眼损伤。糖尿病的三种类型包含1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。1型糖尿病(先前被称为胰岛素依赖型糖尿病或青少年糖尿病)由胰腺无法生成充足的胰岛素造成。2型糖尿病(先前被称为非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病)由胰岛素抵抗造成，其中细胞不能正确响应胰岛素。当没有既往糖尿病史的孕妇出现高血糖水平时，发生妊娠糖尿病。控制1型糖尿病患者血糖水平的治疗涉及经由注射或泵送递送胰岛素，而用于2型糖尿病患者控制血糖的推荐的初始疗法通常涉及饮食改变和增加身体活动和锻炼的建议。此外，非胰岛素口服抗糖尿病药物(如二甲双胍)已被证明对治疗糖尿病(特别是具有正常肾功能的2型糖尿病患者)是有效的。然而，某些抗糖尿病药物的副作用(包含腹泻、痉挛、恶心、呕吐、和胃肠胀气增加、乳酸酸中毒、体重增加、体液潴留以及肝功能损伤或肾功能损伤)限制了它们的使用。存在对于用于治疗和/或预防代谢病况(如糖尿病)的改进的方法的需求。专利技术概述在一方面，本专利技术涉及药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂，或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。在某些实施方案中，抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂是式I的化合物其中X、R1和R5在本文中被定义。例如，在某些实施方案中，抑制剂是式II的化合物其中R1和R11在本文中被定义。在某些实施方案中，抑制剂是或其盐或前体药物。在其他实施方案中，抑制剂是二甲双胍。在某些实施方案中，药剂是生物素、硫胺素、核黄素或辅酶A(优选生物素、硫胺素或核黄素)，或其盐、酯或前体药物。在另一方面，本专利技术涉及治疗代谢病况的方法，所述方法包括联合施用葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除，其中抑制剂和药剂合起来是在治疗上有效的。在又一方面，本专利技术涉及治疗代谢病况的方法，所述方法包括施用本文公开的药物组合物。在某些实施方案中，代谢病况是糖尿病(如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)。详细说明来自丙酮酸的葡糖异生作用是需要十一种酶的高度调控的生物合成途径。七种酶催化可逆反应，并且对于葡糖异生作用和糖酵解两者都是常见的。四种酶催化对葡糖异生作用独特的反应，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶。通过该途径的整体通量被这些酶、催化糖酵解方向中的相应步骤的酶的比活性和底物可用性控制。食物要素(葡萄糖、脂肪)和激素(例如，胰岛素、胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素)通过基因表达和翻译后机制调节葡糖异生作用和糖酵解途径中的酶活性。因此，在某些方面，本文公开用于治疗代谢病况的组合物和方法，所述组合物和方法包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。I.药物组合物在一方面，本申请提供药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。在某些实施方案中，抑制剂是能够干扰葡糖异生作用的药剂。在某些实施方案中，抑制剂降低、抑制或减少葡糖异生作用中涉及的一种或更多种酶的水平或活性。抑制剂可以是例如小分子、蛋白质、肽、拟肽物、核酶、核酸分子或寡核苷酸、寡糖、细胞、噬菌体或病毒，或其组合。在某些实施方案中，抑制剂是能够抑制对葡糖异生作用独特的四种酶(即，丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖-1,6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶)中的一种或更多种的活性的化合物。在某些实施方案中，优选具体地，抑制剂是能够抑制果糖-1,6-二磷酸酶的化合物。在某些实施方案中，抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的小分子抑制剂。果糖-1,6-二磷酸酶的小分子抑制剂的实施例包含但不限于在美国专利6,489,476和6,965,033以及美国专利公开号2007-0225259中公开的化合物，上述专利通过引用被整体并入本文，如式I的化合物其中R5选自：其中：每个G独立地选自C、N、O、S和Se，条件是至多一个G是O、S或Se；每个G’独立地选自C和N，使得至多两个G’基团是N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和键，或A是不存在的；每个B和D独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素、-NO2和键，其中除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤素之外的全部基团可选地被取代，或每个B和D独立地不存在；E是不存在的或选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素和键，其中除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；J是不存在的或选自-H和键；X是可选地被取代的连接基团，所述连接基团经由2-4个原子将R5连接至磷原子，所述2-4个原子包含0-1个选自N、O和S的杂原子，除了如果X是脲或氨基甲酸酯，则存在2个杂原子，所述2-4个原子通过R5与磷原子之间的最短路径测得，并且其中连接至磷的原子是碳原子，并且其中除非N直接连接至羰基或在杂环的环中，否则在所述连接基团中不存在N；并且其中X不是2碳原子-烷基-或-烯基-基团；条件是X不被-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y独立地选自-O-和-NR6-；当Y是-O-时，则连接至-O-的R1独立地选自-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的脂环族(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，当Y是-NR6-时，则连接至-NR6-的R1独立地选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-环亚烷基-COOR3；或当两个Y中的任一个独立地选自-O-和-NR6-时，则R1与R1合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R1与R1合在一起是其中V、W和W’独立地选自-H、烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.22 US 62/221,9911.一种药物组合物，所述药物组合物包括葡糖异生作用的抑制剂或所述葡糖异生作用的抑制剂的盐、酯或前体药物；以及至少一种药剂，所述药剂促进乳酸清除。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抑制剂是果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂。3.如任一项前述权利要求所述的药物组合物，其中所述抑制剂是式I的化合物其中R5选自：其中：每个G独立地选自C、N、O、S和Se，并且其中只有一个G可以是O、S或Se；每个G’独立地选自C和N，并且其中至多两个G’基团是N；A选自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、卤素、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、烯基、炔基、全卤代烷基、卤代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和键，或A是不存在的；每个B和D独立地选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素、-NO2和键，除-H、-CN、全卤代烷基、-NO2和卤素之外的全部基团可选地被取代，或每个B和D独立地不存在；E是不存在的或选自-H、烷基、烯基、炔基、芳基、脂环族、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全卤代烷基、卤素和键，除-H、-CN、全卤代烷基和卤素之外的全部基团可选地被取代；J是不存在的或选自-H和键；X是可选地被取代的连接基团，所述连接基团经由2-4个原子将R5连接至磷原子，所述2-4个原子包含0-1个选自N、O和S的杂原子，除了如果X是脲或氨基甲酸酯，则存在2个杂原子，所述2-4个原子通过R5与所述磷原子之间的最短路径测得，并且其中连接至所述磷的原子是碳原子，并且其中除非N直接连接至羰基或在杂环的环中，否则在所述连接基团中不存在N；并且其中X不是2碳原子-烷基-或-烯基-基团；条件是X不被-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；Y独立地选自-O-和-NR6-；当Y是-O-时，则连接至-O-的R1独立地选自-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的脂环族(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基，当Y是-NR6-时，则连接至-NR6-的R1独立地选自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-环亚烷基-COOR3；或当两个Y中的任一个独立地选自-O-和-NR6-时，则R1与R1合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R1与R1合在一起是其中V、W和W’独立地选自-H、烷基、芳烷基、脂环族、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、1-烯基和1-炔基；或V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子、可选的1个杂原子，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至所述磷的两个Y基团三个原子；或V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有1个杂原子，所述环状基团在对于连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有一个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团可选地含有0-2个杂原子，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；Z选自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；p是整数2或3；q是整数1或2；条件...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·连，
申请(专利权)人：维京治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US