生物体吸收性支架制造技术

本发明专利技术提供一种涂布了生物分解性聚合物的支架，其对于延迟芯结构体的物性(特别是径向力)的损耗而言是有效的。一种支架，其特征在于，其由如下构件构成：由生物体吸收性材料(镁等)形成的芯结构体、被覆芯结构体的表面全部区域的由生物分解性的第1聚合物形成的第1被覆层、以及被覆第1被覆层的表面全部区域或者一部分的生物分解性的由第2聚合物形成的第2被覆层，且前述第1聚合物的玻璃化转变温度不足37℃，前述第2聚合物的玻璃化转变温度为47℃以上。

Bioabsorbable scaffold

The present invention provides a scaffold coated with a biodegradable polymer, which is effective for the loss of the physical property of a delayed core structure, especially the radial force. A scaffold characterized in that it is composed of the following components: a core structure formed by an organism absorbent material (magnesium), a first coated layer formed by a biodegradable first polymer on the surface of the surface of the covered core structure, and the biodegradability of all regions or parts of the surface of the overlying first covered layer. The second coating layer is formed by second polymers, and the glass transition temperature of the preceding first polymers is less than 37, and the glass transition temperature of the preceding second polymers is above 47 centigrade.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物体吸收性支架
本专利技术涉及一种生物体吸收性支架，其一边留置于在生物体内的管腔中生成的狭窄部或者闭塞部以维持为开放状态，一边在生物体内缓慢地消失。
技术介绍
近年来，随着生活习惯的欧美化以及高龄化，在日本，心肌梗塞、心绞痛、脑卒中、末梢血管疾病等动脉硬化性疾病也日益在增加。作为针对于这样的动脉硬化性疾病的确实的治疗法，例如列举：在心脏的冠状动脉方面的经皮的冠动脉形成术(以下，称为PTCA)所代表的那样的将血管的狭窄部或者闭塞部进行开大的经皮介入术。随着适用的医疗器具的技术革新，该PTCA作为QOL以及经济性优异的治疗法，被通常广泛地普及。PTCA是指如下的手术技术：将在前端附有球囊的细的管子(导管)从手臂或大腿部的动脉插入而通过于心脏冠动脉的狭窄部，然后使得前端的球囊进行膨胀，将狭窄了的血管进行扩张，从而恢复血流。由此，使得病变部的血管内腔进行扩张，由此使得通过于血管内腔的血流增加。然而，因导管而损伤了血管壁时，则引起血管壁的治愈反应即血管内膜的增殖，因而在成功地利用PTCA开大了冠状动脉狭窄病变部的患者之中的约10％必需进行再治疗。在发生了再狭窄的情况下，需要再次进行PTCA，因而确立其预防法、得到了改善的治疗法成为当务之急。近年来，在血管、气管、食道、尿道等管腔中生成的狭窄部中留置而维持开放状态的被称作支架的医疗器具正在得到使用。在该支架方面存在有自身扩张型以及球囊扩张型，自身扩张型是将较小地折叠的收缩状态的支架插入于目的部位，然后去除维持收缩的应力，在支架自身的复原力的作用下在半径方向上进行扩张从而密接固定于生物体器官的内表面，球囊扩张型是在支架内配置的球囊的扩张力的作用下将支架进行扩张。然而现状是，仅通过将支架留置于狭窄部，无法充分抑制再狭窄。一般可认为，在进行了PTCA或者支架留置的血管部位，受到了血管内皮细胞的剥离或者弹性板损伤等伤害，针对于它们的生物体治愈反应要经过较长时期(支架留置后，约2个月)。更详细而言，关于人身体中的再狭窄的成因，考虑了主要是如下的过程：在PTCA或者支架留置后1～3天中发生的单核细胞(monocyte)的粘接、浸润中发现的炎症过程；以及在约45天后增殖性成为最高峰的平滑肌细胞所进行的内膜肥厚形成过程。为了解决这些问题，有人使用一种药剂溶出性支架(drug-elutingstent)，其中，在由金属或高分子材料形成的支架的表面担载了抗炎剂、平滑肌细胞的增殖抑制剂(专利文献1以及专利文献2)。另外，有人提出了一种由生物体吸收性材料构成支架本体的支架。例如提出了一种脉管支架，其为通过将生物体吸收性聚合物(聚乳酸)制的纤维编织为筒状或者管状而得到的结构物(专利文献3)。一般而言，使得将均匀地进行了电解研磨的生物体吸收性镁合金设为基材的裸金属支架在水溶液中进行扩张时，则在水分子接触的表面全部区域进行腐蚀，机械强度(物性)逐渐受损害。为了抑制腐蚀，人们进行了如下的尝试：为了期待获得阻碍水分子进行接触的作为阻挡层而言的功能，从而将生物分解性聚合物涂布于基材表面(专利文献5以及6)。在专利文献1以及专利文献2中记载的支架方面，在管腔内的留置部位，长期局部性地释出药剂，因而带来再狭窄率的大幅减低。但是，由于由这些金属材料形成的支架本体半永久性地留置在生物体内，因而在释出了药剂之后，有可能引发由支架本体相对于血管壁的机械性应力引起的慢性炎症。因此，作为解决金属制支架的上述问题的支架，提出了一种由生物体吸收性材料构成支架本体的支架。关于专利文献3中记载的由生物体吸收性聚合物形成的支架，列举如下的课题：与金属制的支架相比较而言强度小，没有充分的血管支撑力(径向力)。即使通过增大厚度而获得了与金属支架同等的径向力，再狭窄率也会增大(根据过去的临床结果可以说，为了减轻再狭窄率，重要的是将厚度设为130μm以下)，以及向患部的输送性也会失去，因而是不实用的。专利文献4中记载的镁合金具有比生物体吸收性聚合物优异的强度，可实现实用的支架厚度。然而，关于生物体吸收性镁合金，在生物体内的分解(腐蚀)速度极其大，考虑到必须在支架留置后约6个月期间确保充分的血管支撑力(径向力)并且以一定期间留置于体内，则存在有问题。关于专利文献5以及专利文献6中记载的原本应该缓和随着镁合金的腐蚀而发生的pH升高的尝试，反而常常引起局部集中性且加速性的腐蚀(局部腐蚀)，常常以基材物性(特别是径向力)的致命性损耗为结束。其主要原因是，因支架扩张而导致在基材-聚合物界面生成的狭小的空隙(图1)、在应力集中部生成的涂布层的龟裂(图2)。空隙招致随着氢氧化镁或氢气这样的腐蚀产物的滞留而引发的局部性pH升高，这成为问题。另一方面可认为，龟裂所带来的不均匀的表面形状可成为孔状腐蚀(局部腐蚀)的诱因。关于该医疗设备，只要伴随着朝向球囊导管(ballooncatheter)的卷缩(crimp：缩径)以及由支架术(stenting：扩径)导致的塑性弹性变形(物理变化)，则同时地避免空隙和龟裂这样的事情是非常困难的。例如，在由聚乳酸涂布后的支架的缩径以及扩径方面，在应力集中部位没有见到龟裂的情况下，在表观上解释为对于耐蚀性提高而言是有效的。但是实际上，如图1中所示的那样，因缩径以及扩径所带来的物理变化而导致聚合物2从基材1表面剥离，在基材-聚合物界面无秩序地生成密闭性高的空隙3。如前面所述那样，这样的事情的结果是，随着由局部性的pH升高导致的局部腐蚀，对基材物性(特别是径向力)造成致命性损耗。即，被聚乳酸完全被覆的基材表面成为腐蚀产物的滞留场所。即使谋求了聚乳酸的分子量或厚度的最优化，也无法到达此课题的根本性解决。这样地，关于伴随着物理变化的支架，前面所述的调整pH环境这样的方法(专利文献5以及6)不是有效的，这是目前所面临的现实。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开平8-33718号公报专利文献2：日本特开平9-56807号公报专利文献3：日本特许第2842943号公报专利文献4：日本特许第4340744号公报专利文献5：日本特许第5425364号公报专利文献6：日本特许第5701497号公报
技术实现思路
专利技术想要解决的课题本专利技术的目的在于提供一种支架，其具有生物分解性聚合物涂布层(被覆层)，所述生物分解性聚合物涂布层在如下方面是有效的：延迟形成支架的芯结构体的生物体吸收性材料、特别是生物体吸收性镁合金基材的物性(特别是径向力)的损耗，并且在37℃·5％CO2气氛下的血浆模拟溶液(EMEM+10％FBS)中经过1个月以上而维持物性。用于解决课题的方案本专利技术人等为了实现上述目的，对于形成芯结构体的生物体吸收性材料、特别是生物体吸收性镁合金的物性损耗的延迟进行了锐意研究，结果发现如下事实从而达成了本专利技术，该事实为，通过在芯结构体上形成由玻璃化转变温度的不同的生物分解性聚合物形成的2层结构的被覆层，从而获得在如下方面是有效的支架：在支架扩张时，抑制在基材-聚合物界面生成的空隙、在聚合物被覆层中生成的龟裂，并且延迟芯结构体的重量以及物性(特别是径向力)的损耗。在本专利技术第1技术方案方面，该支架的特征在于，所述支架具有：芯结构体，其由生物体吸收性材料形成，第1被覆层，其密接于支架骨架地将前述芯结构体的表面全部区域进行被覆，由生物分解性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种支架，其特征在于，所述支架具有如下构件：芯结构体，其由生物体吸收性材料形成，第1被覆层，其被覆所述芯结构体的表面全部区域由生物分解性的第1聚合物形成，第2被覆层，其被覆所述第1被覆层的表面全部区域或者其一部分由生物分解性的第2聚合物形成，所述第1聚合物的玻璃化转变温度不足37℃，所述第2聚合物的玻璃化转变温度为47℃以上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.26 JP 2015-2311631.一种支架，其特征在于，所述支架具有如下构件：芯结构体，其由生物体吸收性材料形成，第1被覆层，其被覆所述芯结构体的表面全部区域由生物分解性的第1聚合物形成，第2被覆层，其被覆所述第1被覆层的表面全部区域或者其一部分由生物分解性的第2聚合物形成，所述第1聚合物的玻璃化转变温度不足37℃，所述第2聚合物的玻璃化转变温度为47℃以上。2.根据权利要求1所述的支架，其特征在于，所述生物体吸收性材料为镁合金。3.根据权利要求1或2所述的支架，其特征在于，所述第1被覆层与所述第2被覆层的膜厚分别为1～5μm。4.根据权利要求1～3中任一项所述的支架，其特征在于，由所述第2聚合物形成的第2被覆层含有血管内膜肥厚抑制剂。5.根据权利要求4所述的支架，其特征在于，所述血管内膜肥厚抑制剂是西罗莫司、依维莫司、百奥莫司A9、佐他莫司、及/或紫杉醇。6.根据权利要求1～5中任一项所述的支架，其特征在于，关于所述第1聚合物与所述第2聚合物的数均分子量，任一者都为30,000～200,000的范围。7.根据权利要求1～6中任一项所述的支架，其特征在于，所述第1聚合物与所述第2聚合物(第1聚合物/第2聚合物)的组合是PCL/PDLLA、PLCL/PDLLA、PCL/PLLA、或者PLCL/PLLA。8.根据权利要求7所述的支架，其特征在于，所述PLCL中，己内酯的共聚比率为20摩尔％以上。9.根据权利要求1～8中任一项所述的支架，其特征在于，关于由所述生物体吸收性材料形...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐佐木诚，新留琢郎，金贞玉，山下修藏，
申请(专利权)人：株式会社日本医疗机器技研，国立大学法人熊本大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP