The invention belongs to the field of chemical synthesis, and relates to a preparation method of the key chiral intermediate of Changshan base and Changshan ketone, trans hydroxyl 2 hydroxy vinyl piperidine and piperidine and its analogues. The technical route of preparing trans 3 hydroxyl 2 hydroxyl piperidine and piperidine and its analogues is simple in operation, simple in route and high in yield, and all of the reagents used are commonly used reagents. The cost of preparing trans 3 hydroxyl 2 allyl piperidine and piperidine and its analogues is obviously reduced. It is convenient to prepare 100 gram level in the laboratory and can be suitable for large-scale preparation. The target compound can be easily converted to Changshan ketone or Changshan base.
【技术实现步骤摘要】
一种常山碱、常山酮关键手性哌啶中间体的制备方法
本专利技术属化学合成领域,涉及常山碱、常山酮关键手性中间体的制备方法,尤其是所述常山碱、常山酮关键手性中间体trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶的制备方法。
技术介绍
据报道,疟疾仍是世界上最严重的热带寄生疾病之一,是仅次于肺结核的传染病中致死人数最多的病例,每年会给部分发展中国家和贫穷国家造成大约2亿人感染,且有50万人死于非命。目前仍是威胁着美洲、亚洲和太平洋地区数百万人的生命。在诸多的抗疟药物中,奎宁、氯奎及青蒿素产品占有相当大的比重。值得一提的是,以屠呦呦先生为代表的我国老一辈科学家从中药中发现的青蒿素成为最主要的抗疟药物,拯救了大量疟疾患者的生命。然而,随着在这些高活性抗疟药物广泛使用,耐药性已成为制约青蒿素类产品进一步开发的严重问题。美国哈佛-麻省理工学院博德研究所的科学家在Nature上发表了最新研究进展,基于天然产物的多样性合成和高通量筛选,继续寻找新的抗虐活性化合物。因此,新的抗疟药物研发依然吸引着诸多有机化学家和药物化学家极大兴趣。常山作为一味中药在我国本草纲目中有明确的记载。上个世纪我国植物化学家傅丰永和药物化学家张昌绍、赵承嘏先生开展了大量的研究工作,其中从常山(Dichroafebrifuga)的根中分离得到的常山碱(Febrifugine)和异常山碱(Isofebrifugine)两个能通过显著增加巨嗜细胞的NO产量而抗疟的喹唑酮类生物碱。研究显示,异常山碱的抗疟活性与奎宁相当,但常山碱的抗疟活性是奎宁的100倍以上,但由于口服常山具有呕吐的毒副作用发生,使其研究直到上世纪末才进入 ...
【技术保护点】
一种常山碱、常山酮关键手性中间体trans‑3‑羟基‑2‑烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的制备方法,其特征在于,按下述路线合成:
【技术特征摘要】
1.一种常山碱、常山酮关键手性中间体trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的制备方法,其特征在于,按下述路线合成:其中P表示氮原子的保护基,为Boc、Cbz,COOMe或COOEt,P1表示氧原子保护基,为TBS、TES、TBDPS、H、Bn、PMB、Ac;所述的化合物trans-3-羟基-2-烯丙基哌啶和哌啶及其类似物的合成包括从中间体1-5转化,其合成方法包括所述的步骤1-4或者步骤1和步骤5,具体为:步骤1:化合物1在一种有机溶剂中和一种金属、一种无机盐和烯丙基溴在反应2-15小时后,再经过一种碱处理得到化合物2;步骤2:具有化合物2结构的上述化合物在一种有机溶剂和一种有机碱中,和一种活化酯或者酰氯连续反应10~48h,经萃取、过滤、浓缩硅胶柱层析后得到化合物3;步骤3:上述化合物3在一种有机溶剂中与一种还原剂反应3-10h,经稀释萃取并浓缩硅胶柱层析后得到化合物4;步骤4:上述化合物4在一种有机溶剂中与一种盐或者一种取代苯醌反应1-24h,再经稀释萃取后浓缩硅胶柱层析后得到目标化合物5;或,步骤5:上述化合物2在一种有机溶剂中与还原剂反应1-24h,再与一种活化酯或酰氯连续反应15~30h,经萃取、硅胶柱层析后得到目标化合物5。2.按权利要求1所述的的制备方法,其特征在于,所述步骤1中的金属试剂为铟或金属锌。3.按权利要求1所述的的制备方法,其特征在于,所述步骤1中的溶剂指四氢呋喃或盐水。4.按权利要求1所述的的制备方法,其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员:魏邦国,刘艺雯,毛卓亚,司长梅,林国强,
申请(专利权)人:复旦大学,
类型:发明
国别省市:上海,31
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